Синдром Льоша-Ніхана

Синдром Льоша-Ніхана – Це спадкове захворювання, яке виникає при порушенні обміну пуринів, надмірному накопиченні сечової кислоти в організмі. Розвивається внаслідок генетичної мутації, що викликає дефіцит ферменту ГФРТ. Виявляється нападами подагри, важким неврологічним дефіцитом, самоушкоджуючим поведінкою. Діагностика хвороби проводиться шляхом біохімічних аналізів, генетичного дослідження, методів нейровізуалізації. Лікування синдрому симптоматичне: підбір дієти, протиподагричні засоби, психотропні препарати та комплексна нейрореабілітація.

Синдром названий на честь американського педіатра та генетика Вільяма Ніхану та його студента Майкла Льоша, які у 1964 р. першими описали типову клінічну картину у двох братів з подагрою, поразкою ЦНС, самоагресією. З урахуванням особливостей транскрипції у російськомовних джерелах зустрічаються варіації назви «синдром Льоша-Ніхена», «Льоша-Найхана». Захворювання реєструється із частотою 1 випадок на 235-380 тис. населення, хворіють переважно чоловіки. Незважаючи на рідкість, проблема актуальна в сучасній генетиці, що пов’язано зі складнощами її діагностики, складнощами у підборі терапії.

Захворювання виникає внаслідок мутацій гена HPRT1, який відповідає за утворення ферменту гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансферази (ГФРТ). Описано понад 400 варіантів дефектів генетичного коду, що спричиняють хворобу Льоша-Ніхана. Мутація розташована на Х-хромосомі в локус Xq26.2-q26.3. Спадкування синдрому відбувається за Х-зчепленим типом, тому практично всі пацієнти – представники чоловічої статі, а жінки в основному є безсимптомними носіями гена.

Головну роль патогенезі хвороби грає підвищене утворення сечової кислоти. Вона синтезується з гуаніну та гіпоксантину, які накопичуються всередині клітин внаслідок дефіциту ГФРТ, а потім піддаються біохімічним перетворенням під дією ферменту ксантиноксидази. Провідним у розвитку синдрому є посилене утворення нових пуринів, що у поєднанні з порушеннями реутилізації існуючих пуринових сполук ускладнює стан хворого.

Механізм появи неврологічних порушень при хворобі Льоша-Ніхана наразі не розкритий. Експериментальні дослідження дозволяють припустити ураження ЦНС через порушення обміну нейромедіаторів – дофаміну, серотоніну, аденозину. Особливо важливе значення в патогенезі синдрому грає ураження базальних мозкових гангліїв, де розташована велика кількість дофамінергічних нейронів.

У практиці умовно виділяють 3 форми синдрому відповідно до ступеня залишкової активності ензиму ГФРТ. При показнику менше 1,5% розвивається повний спектр розладів, що включає тяжкі порушення пуринового обміну та неврологічні симптоми. Значення 1,5-8% відповідає менш інтенсивним неврологічним проявам, а при рівні ГФРТ більше 8% переважають розлад обміну сечової кислоти при нормальному функціонуванні ЦНС.

Перші ознаки синдрому Лєша-Ніхана з’являються у 3-6 місячних немовлят. Спостерігається зниження м’язового тонусу, мляві рухи руками та ногами, затримка психомоторних навичок (усмішка, фіксація погляду, утримування голови). У другому півріччі життя немовляти починаються мимовільні рухи кінцівками, головою, тулубом. Після 1 року формується виражений гіперкінез із супутньою м’язовою гіпотонією.

Рухові розлади неухильно прогресують. При спробі дитини навчитися сидіти або стояти часто відзначається дугоподібне прогинання тулуба та шиї, якому супроводжує тремор. Зовні такі симптоми нагадують судомний напад. При тяжкому дефіциті ГФРТ хворі втрачають здатність до цілеспрямованих рухів, самостійного пересування. Клінічна картина подібна до симптоматики ДЦП.

Синдром обов’язково супроводжується аутоагресивною поведінкою, коли пацієнт завдає травм самого себе. Зазвичай це проявляється у вигляді постійного прикушування губ, кусання власних пальців, спроб травмувати очі. Зрідка агресія проектується інших людей: хворі намагаються вдарити оточуючих, вживають нецензурні висловлювання у мові.

Невід’ємною складовою клінічної картини є гіперурикемія та гіперурикозурія. У дітей раннього віку батьки можуть помічати жовтий осад на памперсах, який є кристалами сечової кислоти. Для синдрому Льоша-Ніхана характерні розвиток уратної нефропатії, трапляються епізоди мікро-або макрогематурії. У тяжких випадках виникає нефролітіаз, гостра ниркова недостатність.

У всіх хворих із синдромом Лєша-Ніхана є інтелектуальні порушення на кшталт легкої або середньотяжкої розумової відсталості. Найголовнішою проблемою є дефіцит уваги, внаслідок чого такі діти дуже складно навчаються. Внаслідок тяжких порушень рухових функцій відбувається рання інвалідизація пацієнтів, вони більшу частину часу перебувають на спеціальних візках із фіксацією.

У поодиноких випадках патологія ускладнюється гастроезофагеальним рефлюксом і частою блювотою, що ускладнює годування. Також при хворобі Лєші-Ніхана можлива поява мегалобластної чи мікроцитарної анемії. У деяких хворих бувають вроджені вади розвитку: деформація вушних раковин, атрезія анусу, відсутність яєчок. Іноді виникають напади апное, які можуть бути асоційовані із синдромом раптової смерті.

Первинне обстеження проводиться у дитячого невролога чи педіатра, після чого призначається консультація генетика. Запідозрити хворобу вдається за ознаками гіперурикемії, що поєднується з епізодами аутоагресії, затримкою психомоторного розвитку, гіперкінезами. Для підтвердження діагнозу синдрому Лєша-Ніхана застосовуються такі методи діагностики:

• Біохімічні аналізи. При дослідженні крові виявляється повішене вміст сечової кислоти, а аналіз сечі визначає її посилену екскрецію через нирки. Коефіцієнт відношення уратів до креатиніну більше 2 безпомилково вказує на гіперпродукцію сечової кислоти.
• Генетичне дослідження. Для 100% точної діагностики синдрому виконується пряме автоматичне секвенування кодуючої області гена, демонструє типову мутацію HPRT1.
• Нейровізуалізація. На КТ чи МРТ мозку виявляються специфічні для синдрому помірні атрофічні зміни великих півкуль, зменшення обсягу базальних ядер. Щоб оцінити параметри обміну дофаміну, рекомендовано позитронно-емісійну томографію.
• УЗД нирок. Ультразвукове сканування показано всім хворим, щоб швидко оцінити структуру, виявити каміння, гідронефроз. Для уточнення діагнозу використовується екскреторна урографія.

Підтримуюча терапія починається зі спеціальної дієти для обмеження надходження пуринів до організму. З раціону виключаються м’ясні та рибні бульйони, копченості, консерви, а також пацієнтам заборонено давати шоколад, каву, солоні сири. Основу харчування становлять овочі, молочні продукти, правильний питний режим (відвари сухофруктів, лужні мінеральні води). Медикаментозна терапія синдрому Лєша-Ніхана включає:

• Протипідагричні препарати. Для зниження утворення сечової кислоти з гіпоксантину призначається алопуринол, який приймається тривалими курсами, дозується індивідуально відповідно до вираженості гіперурикемії.
• Антиконвульсанти. Протисудомні ліки застосовуються для зменшення характерних для синдрому гіперкінезів та тремору, зниження тонусу м’язів, покращення якості життя.
• Нейролептики. При виражених проявах аутоагресії медикаменти допомагають запобігти тяжким ушкодженням тіла, стабілізують психоемоційний стан. З цією метою також показано антидепресанти.

Велике значення при синдромі Льоша-Ніхана має правильний догляд. Вдома потрібно створити безпечну обстановку, покрити м’якими матеріалами гострі кути в зоні доступності дитини, усунути травмонебезпечні предмети. При рухових порушеннях використовується спеціальне інвалідне крісло з широкими ременями-фіксаторами, щоб убезпечити хворого від самоушкодження. Для захисту губ та язика від прикушування на зуби надягають спеціальні пластини.

Оскільки у багатьох пацієнтів із хворобою Ніхану зберігається мовленнєвий розвиток та здатність до запам’ятовування, можливе навчання таких дітей. Зважаючи на виражений дефіцит уваги, потрібні заняття за спеціальною програмою з корекційними педагогами. Реабілітація доповнюється програмами ЛФК, масажем для корекції гіпертонусу, фізіотерапевтичними методиками.

Синдром Льоша-Ніхана відноситься до невиліковних захворювань, тому прогноз відносно несприятливий. Тривалість життя корелює з рівнем ГФРТ: пацієнти із вмістом ферменту менше 1,5% та розгорнутою клінічною картиною найчастіше гинуть у віці 20-30 років. При вищому вмісті ензиму хворі живуть довше. Профілактика синдрому полягає у медико-генетичному консультуванні сімей з обтяженою спадковістю.