Синдром Тюрка

Синдром Тюрка – це генетично обумовлена ​​патологія, що характеризується поєднанням аденоматозного поліпозу товстої кишки та новоутворень головного мозку. Захворювання виникає при мутаціях у гені APC, що провокують розвиток поліпозу, та патологіях у системі MMR, які порушують репарацію ДНК. Асоційовані із синдромом пухлини в основному виявляються у віці 10-30 років. Діагностика хвороби Тюрко ґрунтується на результатах МРТ та КТ головного мозку, ендоскопічної візуалізації кишечника, молекулярно-генетичних аналізів. Лікування проводиться за загальноприйнятою тактикою відповідно до виду та особливостей новоутворень у конкретного хворого.

Хворобу названо на честь канадського лікаря Дж. Тюрка, який у 1959 р. описав характерне поєднання симптоматики у двох пацієнтів із однієї родини. У зарубіжній літературі патологія відома як “constitutional mismatch repair-deficiency syndrome” (CMMRD), або скорочено “mismatch repair cancer syndrome” (MMRCS). Синдром Тюрко – вкрай рідкісне захворювання, справжня частота якого поки що не встановлена. На сьогодні відомо близько 200 випадків. Хвороба характеризується складнощами у підборі лікування та сумнівним прогнозом, тому не втрачає актуальності у сучасній онкології.

Вчені сходяться на думці, що синдром Тюрка має генетичну природу. Однак невелика кількість спостережень та виражена гетерогенність хворих викликають складності у визначенні точних причин. Тому всі описані закономірності поки що мають імовірнісний, а чи не абсолютний характер, і патологія вимагає подальшого вивчення. За характером генетичних мутацій виділяють 2 варіанти захворювання:

• I тип (справжній синдром Тюрко). Виникає при патологіях генів MLH1, MLH2, MLH6 чи PMS2, що контролюють процес репарації неспарених нуклеотидів ДНК. Хвороба передається у спадок за аутосомно-рецесивним типом. У сім’ї, де обидва партнери – носії мутації, ризик народження хворої дитини становить 25%, незалежно від статі.
• II тип (синдром Крайля). Хвороба асоційована з патологіями гена-супресора APC, який локалізований на довгому плечі 5-ї хромосоми у локусі 21-22. У цьому випадку успадкування синдрому Тюрка відбувається за аутосомно-домінантним механізмом, захворювання виникає у кожному поколінні, чітко простежується обтяжений сімейний анамнез.

При синдромі Тюрко порушується структура генів, які відповідають за репарацію – виправлення помилок генетичного коду, які незмінно виникають у процесі відтворення ДНК. Поразка системи репарації неспарених основ (MMR) супроводжується порушеннями синтезу регуляторних білків, накопиченням множинних помилок у послідовностях ДНК, пошкодженням структури інших генів.

Різноманітні генетичні зміни зумовлюють неправильне регулювання запрограмованого зростання та поділу клітин. Клітини різних відділів організму набувають можливість безупинної проліферації, у результаті формуються об’ємні новоутворення. Оскільки порушення в системі генів MMR присутні з антенатального розвитку дитини, пухлини часто виникають у дитячому віці.

Клінічні прояви синдрому Тюрка обумовлені пухлинами, що розвиваються при цьому захворюванні. Захворювання найчастіше маніфестує у шкільному віці, зрідка – у молодих людей віком до 30 років. Аденоматозний поліпоз, як одна з визначальних ознак патології, найчастіше протікає у безсимптомній формі. У 70% випадків він уражає дистальні відділи товстої кишки. При великих виразкових поліпах спостерігаються болі в животі, видимі домішки крові в калі.

Характер поліпозу залежить від типу синдрому Тюрка. При першому варіанті захворювання кількість об’ємних утворень становить менше 100, проте вони мають великий розмір – діаметр багатьох пухлин перевищує 3 см. Спадковий характер поліпозу не простежується. Для другого типу характерні множинні дрібні поліпи, які переважно розташовуються на слизовій оболонці прямої та сигмовидної кишки.

Друга група симптомів при синдромі Тюрко – ознаки ураження мозку. І тип хвороби найчастіше проявляється астроцитомою та гліобластомою, які виникають у пацієнтів до 20 років. При II типі синдрому переважно виявляють медуллобластому. Новоутворення мають різні клінічні симптоми з урахуванням їх розміру та локалізації. Пацієнтів турбують порушення зору, сильні головні болі, судоми, парези та паралічі.

До додаткових клінічних проявів відносять різні ураження шкіри: плями відтінку «кава з молоком», множинні пігментні невуси, базально-клітинну карциному. Такі симптоми часто є ознаками нейрофіброматозу 1 типу, характерного для синдрому Тюрко. У поодиноких випадках розвиваються доброякісні новоутворення на райдужній оболонці ока (вузлики Лиша), які не заважають зору.

Аденоматозні поліпи кишечника становлять серйозну онкологічну небезпеку. Це передракове захворювання, яке трансформується у злоякісні пухлини набагато частіше за інші види поліпозу. За відсутності своєчасного хірургічного лікування понад 90% пацієнтів до 40-річного віку мають колоректальний рак. При виразці поліпів можливі життєзагрозливі кишкові кровотечі.

Багато негативних наслідків синдрому пов’язані з пухлинами мозку, які порушують усі неврологічні функції. Захворювання ускладнюється джексонівською епілепсією, різноманітними пірамідними розладами, зниженням поверхневої та глибокої чутливості. Близько 20% хворих стикаються із психічними розладами, галюцинаціями, погіршенням інтелектуальних можливостей.

При спостереженні за пацієнтами із синдромом Тюрка вдалося визначити зв’язок захворювання з пухлинами системи крові, серед яких переважають неходжкінські лімфоми, гострий лімфобластний лейкоз. У деяких хворих розвивалися злоякісні пухлини, типові для синдрому Лінча: рак 12-палої кишки, новоутворення нирок та сечоводів, рак ендометрію у жінок.

Пацієнти первинно звертаються за консультацією до лікаря-гастроентеролога, невролога або терапевта з урахуванням особливостей клінічної картини. Після всебічної діагностики хворих направляють до медичного генетика для розширеного обстеження, верифікації чи виключення спадкового характеру захворювання. Щоб визначити складові синдрому Тюрка та підтвердити наявність цієї хвороби, використовуються такі методи:

• Колоноскопія. Ендоскопічна візуалізація слизової оболонки кишки – основний спосіб виявлення поліпозу. Діагностика доповнюється взяттям біоптатів для гістологічного дослідження. Щоб унеможливити ураження інших відділів ШКТ, пацієнтам призначають відеокапсульну ендоскопію або ентероскопію.
• КТ мозку. Комп’ютерна томографія проводиться за будь-яких неврологічних симптомів, коли є підозра на об’ємний процес у головному мозку. Її результати необхідні візуалізації розмірів, структури та розташування пухлини. Для уточнення діагнозу використовують МРТ головного мозку з контрастуванням, стереотаксичну біопсію.
• Генетичне тестування. Всім пацієнтам показано консультацію генетика та молекулярно-генетичну діагностику для виявлення патогномонічних мутацій. Обстеженню підлягають як хворі, а й їхні родичі першої лінії спорідненості, які мають визначити ризик розвитку колоректального раку і своєчасно провести превентивні заходи.

Диференційна діагностика

Діагностичні дані при синдромі Тюрка неспецифічні та відповідають таким у «несиндромних» хворих. Головне завдання лікаря – виявити поєднання кількох патологій та встановити правильний діагноз. Для цього виключають ізольовані форми поліпозу та новоутворень ЦНС. Диференціальна діагностика також проводиться з ювенільним поліпозом, синдромом Пейтца-Егерса, множинним нейрофіброматозом.

Терапевтична тактика визначається типом пухлин, які діагностовані у пацієнта. Для лікування онкології застосовують консервативні методики: хіміотерапію, променеву терапію, сучасні біологічні препарати. Однак найбільш ефективним способом вважаються операції, які проводять для повного видалення злоякісної тканини або максимально можливої ​​резекції, якщо новоутворення розташоване в складній анатомічній зоні.

Важливий аспект – профілактика колоректального раку, яка набуває особливого значення при синдромі Тюрко II типу та спадковому варіанті поліпозу. Пацієнтам рекомендована профілактична проктоколектомія відразу після виявлення поліпів у товстій кишці. У пацієнтів із І типом генетичних порушень обмежуються вичікувальною тактикою з регулярними діагностичними колоноскопіями. Радикальні операції проводить лише за підозри на малігнізацію.

Результат захворювання несприятливий, що пояснюється множинними злоякісними пухлинами, можливості лікування яких поки що обмежені. Для кожного пацієнта прогноз визначається індивідуально з урахуванням ступеня злоякісності новоутворень, їх розміру та локалізації, своєчасності діагностики. Профілактика полягає у відмові від близькоспоріднених шлюбів, генетичному консультуванні подружжя, у сім’ї яких були випадки поліпозу кишечника.