5.8. Основи фармакогенетики
5.8.1. Фармакогенетика як наука
Фармакогенетика сформувалася в середині минулого століття на межі медичної генетики та клінічної фармакології. Вона вивчає залежність реакцій організму на лікувальні засоби від спадкових факторів, а також генетичні особливості пацієнтів, що впливають на фармакологічну відповідь.
Біотрансформація лікувальних засобів в організмі людини відбувається під впливом певних ферментів. Ці ферменти за допомогою активних центрів зв’язуються з лікувальними речовинами та прискорюють процеси їхнього хімічного перетворення. Біотрансформація ліків може здійснюватися не одним ферментом, а цілою їх групою, особливо в тих випадках, коли хімічне перетворення речовини в організмі проходить у кілька етапів. Для кожного ферменту характерна висока специфічність. Він каталізує лише певну ланку хімічного процесу.
Синтез ферментів перебуває під суворим генетичним контролем. При мутації відповідних генів виникають спадкові порушення структури та властивостей ферментів – так звані ферментопатії. Залежно від характеру мутації гена змінюється швидкість синтезу ферменту або синтезується атиповий фермент.
До першої групи відносяться гени, що кодують ферменти біотрансформації, та гени речовин-транспортерів, що беруть участь в усмоктуванні, розподілі та виведенні лікувальних засобів з організму. У наш час активно вивчається роль генів, які контролюють синтез і роботу ферментів біотрансформації ліків, наприклад ізоферментів цитохрому Р-450. В останні роки почате вивчення впливу на фармакокінетику лікувальних засобів поліморфізму генів речовин-транспортерів лікувальних засобів..
До другої групи віднесені гени, що кодують «молекули-мішені» лікувальних засобів (рецептори, ферменти, іонні канали), а також гени, продукти яких беруть участь у патогенетичних процесах (фактори згортання крові, аполіпопротеїни тощо). Саме виявлення конкретних алельних варіантів цих генів і є суттю фармакогенетичних тестів. Застосування таких тестів дозволяє заздалегідь визначати фармакологічну відповідь на лікувальні засоби, а, отже, індивідуалізовано підійти до вибору ліків та режиму їх дозування, а у деяких випадках і тактики ведення пацієнтів. Через це фармакогенетика вважається одним із перспективних напрямків так званої персоналізованої медицини.
Завданням клінічної фармакогенетики є також розробка методів діагностики, профілактики та корекції нетипової відповіді організму на дію лікувальних засобів.
Спадкові фактори, що визначають нетипові реакції на лікувальні засоби, в основному мають біохімічну природу. Найчастіше це недостатність ферментів, які каталізують біотрансформацію препаратів. Атипові реакції на лікувальні речовини можуть спостерігатися також при спадкових порушеннях обміну речовин.
Медицина стикається з різноманітними ускладненнями медикаментозної терапії. По-перше, це підвищена чутливість пацієнта до ліків на зразок передозування, хоча пацієнту призначена доза, що відповідає його віку та масі тіла. По-друге, повна або часткова відсутність дії ліків у деяких хворих навіть при збільшенні дози. По-третє, нехарактерні реакції на ліки всупереч тому, чого можна було б чекати, виходячи з механізму дії даних ліків.
Зважаючи на те, що генетичні особливості пацієнта більш, ніж на 50% можуть визначати неадекватну фармакологічну відповідь, якої ми не чекаємо від ліків (їх неефективність або розвиток небажаних наслідків), персоналізація застосування ліків на основі саме генетичних досліджень є найбільш перспективним напрямком.
Перелік лікувальних засобів, при застосуванні яких необхідно використати фармакогенетичне тестування, швидко розширюється. В основному це ліки, при застосуванні яких можуть виникнути проблеми ефективності та безпеки. В даний час розробляються фармакогенетичні тести, що дозволяють вибирати найбільш ефективні для конкретного пацієнта засоби, що знижують артеріальний тиск, або протиатеросклеротичні засоби, до того ж у мінімальних дозах. Крім того, застосування такого фармакогенетичного тестування надає більшу впевненість лікареві стосовно призначення тих чи інших препаратів. Наприклад, окремі антикоагулянти рідко призначаються не тільки через неможливість повноцінного контролю зсідання крові, але й через те, що лікарі побоюються розвитку кровотеч. Якщо ж антикоагулянт призначається з використанням фармакогенетичного тестування, то лікар може бути упевнений у безпеці пацієнта. До речі, застосування фармакогенетичного тестування може підвищити прихильність хворого до лікування, оскільки він знає, що лікар призначив йому препарат у дозі, що підходить саме йому.
5.8.2. Фармакогенетичні аспекти спадкових патологій
Атипова псевдохолінестераза. У сироватці крові та різних тканинах міститься фермент псевдохолінестераза.
У більшості людей під час проведення хірургічних операцій після внутрішньовенного введення розчину певних ліків (міорелаксантів) наступає розслаблення скелетних м’язів, що приводить до зупинки дихання. Ця реакція триває протягом 2-3 хв. Невелика тривалість дії міорелаксанту обумовлена тим, що під впливом псевдохолінестерази він швидко руйнується.
Однак у деяких людей параліч мускулатури та зупинка дихання тривають 1-2 години і більше в результаті різкого зниження активності сироваткової псевдохолінестерази. При обстеженні родичів хворих з атиповою псевдохолінестеразою було встановлено, що в багатьох із них також знижена активність цього ферменту та відповідно підвищена чутливість до міорелаксанту. У такий спосіб був доведений спадковий характер даної патології.
Вважається, що синтез білкової частини молекули псевдохолінестерази забезпечується структурним геном Еu . Відомо два мутантних алеля цього гена Еs та Еf, які спричиняють утворення атипових молекул ферменту, що відрізняються від нормальних своїм амінокислотним складом. Дефект успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Аномальні алелі відрізняються за силою прояву. У гомозигот ЕsЕs та ЕfЕf і гетерозигот ЕsЕf патологічний ефект проявляється повністю. Гетерозиготи ЕuЕs та ЕuЕf мають нормальну активність псевдохолінестерази.
Частота патології у популяціях Європи складає близько 1:3500 новонароджених. У популяціях Азії та Африки аномальні алелі псевдохолінестерази зустрічаються дуже рідко.
Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. До розповсюджених спадкових аномалій фармакореакцій відноситься також недостатність ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (див. розділ 5.7.1.). Кількість людей з таким дефектом варіює в різних популяціях від 0 до 15%.
Глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа відіграє важливу роль в обміні вуглеводів, у тому числі в еритроцитах, де вона забезпечує нормальну проникність мембран еритроцитів, уберігаючи їх від окисної дії різних речовин, у тому числі й ліків.
При недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази прийом деяких лікувальних засобів веде до масового руйнування еритроцитів (гемолізу) внаслідок дестабілізації їх мембран.
Гострий гемоліз уперше спостерігали в американських негрів при прийомі одного з протималярійних препаратів. Гемолітична криза розвивалася у 10% пацієнтів. Наступні біохімічні та генетичні дослідження показали, що у таких хворих активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази не перевищує 15%. Виявилося, що контроль за синтезом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази здійснюється геном Y6PD, локалізованим у довгому плечі Х-хромосоми (Xq28). Аномальний алель успадковується рецесивно. Серед жінок хворіють лише гомозиготи за аномальним алелем, а серед чоловіків – усі носії цього алеля.
Як правило, хвороба починається раптово: з’являється озноб і різка слабкість, знижується кількість еритроцитів і розвивається стан, загрозливий для життя. Рідше першими симптомами є головний біль, сонливість, блювання, жовтяниця, які пов’язані з гемолізом.
Людей з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази варто попереджати про небезпеку застосування відповідних препаратів, а також про необхідність виключення з харчового раціону кінських бобів, аґрусу, червоної смородини.
Недостатність N-ацетилтрансферази. Невдовзі після впровадження в медичну практику протитуберкульозного препарату ізоніазиду (тубазиду) було виявлено, що переносимість цих ліків у хворих неоднакова. Одні хворі переносять препарат добре, у той час як в інших виникають тяжкі побічні реакції – головний біль, запаморочення, нудота, блювання, болі за грудиною, дратівливість, безсоння, серцебиття тощо. В основі індивідуальної чутливості організму до ізоніазиду лежить неоднакова інтенсивність його засвоєння. Біотрансформація цього препарату здійснюється за участі N- ацетилтрансферази – ферменту, що міститься в печінці людини (див. розділ 5.7.1).
Активність цього ферменту генетично обумовлена і у різних людей неоднакова. Було виявлено, що після одноразового прийому ізоніазиду одні хворі виділяють із сечею 6-7% похідних цого препарату, а інші – удвічі більше. У повільних інактиваторів концентрація ізоніазиду в крові завжди значно вище, ніж у швидких. Процентне співвідношення між повільними та швидкими інактиваторами ізоніазиду серед населення коливається у великих межах. Наприклад, повільними інактиваторами є тільки 5% ескімосів та 45% американців, інші інактивують ізоніазид швидко. Число швидких інактиваторов у Західній Європі та Індії досягає 50%, а в Японії – 90-95%.
Недостатність N-ацетилтрансферази успадковується за аутосомнорецесивним типом.
Розходження у швидкості метаболізму ізоніазиду мало впливають на результати лікування туберкульозу, але вони значною мірою позначаються на частоті побічних реакцій препарату. У повільних інактиваторів побічні ефекти виникають набагато частіше.
При призначенні ізоніазиду хворим на туберкульоз необхідно враховувати швидкість його метаболізму. За інших рівних умов у швидких інактиваторів ізоніазид застосовують у більших дозах, ніж у повільних інактиваторів.
Швидкість засвоєння може бути різною не тільки для ізоніазиду, але й для інших лікарських препаратів – сульфадимезину, гідралазину, празозину.
Недостатність каталази. Фермент каталаза руйнує перекиси, що утворюються в організмі, а також бере участь у метаболізмі етилового та метилового спирту. Під дією каталази утворюється величезна кількість дрібних пухирців молекулярного кисню. На цьому засноване застосування розчинів перекису водню в медичній практиці для обробки ран, виразок і т.п. При нормальній активності каталази перекиси, які утворюються в організмі, не встигають окисляти ендогенні речовини, у тому числі гемоглобін.
Повна відсутність каталази в крові та тканинах організму спричинює хворобу, яку було названо акаталазією. Акаталазія успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Вона звичайно проявляється у підлітковому віці повторними виразками ясен, які важко загоюються.
У більш важких випадках виникає альвеолярна гангрена, атрофія ясен, випадіння зубів. Злоякісна форма акаталазії характеризується поширенням гангрени на м’які тканини та кістки щелеп. Виражених змін в еритроцитах не відбувається, тому що у крові дефіцит каталази компенсується іншими ферментами.
Люди з акаталазією мають високу чутливість до спиртних напоїв через зменшення швидкості окислювання етилового спирту.
Лікування акаталазії симптоматичне.
Крім перерахованих вище, на даний час вивчено вже багато випадків аномальних реакцій на ліки при різних спадкових хворобах.
Так, наприклад, печінкова порфірія загострюється при прийомі протисудомних препаратів, деяких снодійних – барбітуратів, та знеболюючих – амідопірину та антипірину.
Первинна подагра загострюється при вживанні алкоголю, сечогінних засобів. А при спадкових захворюваннях обміну білірубіну – синдромах Жильбера та Криглера – Наяра протизаплідні засоби з естрогенами викликають загострення з проявами у вигляді жовтяниці.