Ахондрогенез

Ахондрогенез – група спадкових захворювань, що відносяться до класу важких скелетних дисплазій, що часто призводять до антенатальної смерті або смерті в ранньому віці. Основним проявом цих патологій є різке порушення процесів окостеніння, яке зовні проявляється укороченням кінцівок, недорозвиненням ребер, грудної клітки, хребта. Діагностика проводиться на підставі рентгенологічних даних, а також генетичних досліджень – пошуку мутацій в асоційованих з ахондрогенез генах. Специфічне лікування відсутнє, можлива лише підтримуюча терапія та реанімаційні заходи.

Ахондрогенез – кілька генетичних захворювань, що характеризуються недорозвиненням кісткових та хрящових елементів скелета. Термін «ахондрогенез» було запропоновано 1952 року італійським лікарем Марко Фраккаро, на його честь названо одну з форм цієї патології. На підставі рентгенологічних даних в даний час виділяють три типи ахондрогенезу (1а, 1b, 2), які характеризуються різним способом наслідування та мають різницю в клінічному перебігу. Методами генетики було з’ясовано, що кожній формі ахондрогенезу відповідає мутація певного гена – зазначені гени кодують білки, що безпосередньо беруть участь у процесах окостеніння та формування хрящової та кісткової тканин. Захворювання з рівною часткою ймовірності вражає як хлопчиків, так і дівчаток, що зустрічається тільки для ахондрогенезу типу 2 і становить приблизно 1:50000 новонароджених. Механізм успадкування як аутосомно-домінантний, так і аутосомно-рецесивний, проте, враховуючи тяжкість ахондрогенезу і той факт, що більшість хворих не доживає до репродуктивного віку, велику роль у розвитку захворювання відіграють спонтанні соматичні мутації. Усього достовірно описано близько 100 випадків патології.

Порушення утворення елементів скелета при ахондрогенезі обумовлені мутаціями генів, що кодують протеїни, що беруть участь у процесах формування сполучних тканин. Так, причиною ахондрогенезу 1а типу (синдром Х’юстона-Харріса) є порушення у структурі гена TRIP1, локалізованого в 17-й хромосомі – він кодує білок 210, асоційований з комплексом Гольджі та бета-рецепторами до тиреоїдних гормонів. Мутація такого типу успадковується за аутосомно-рецесивним механізмом, тобто у здорових батьків-гетерозигот з ймовірністю 25% може народитися хвора на ахондрогенез дитина. Дефекти у структурі білка 210, зумовлені мутацією, ведуть до численних порушень формування як скелета, а й серця, і легких, що найчастіше стає причиною смерті дитини невдовзі після народження.

Ахондрогенез типу 1b (синдром Фраккаро) викликаний мутацією гена SLC26A2, локалізованого на 5-й хромосомі. Він кодує білок-переносник сульфат-іонів, який бере безпосередню участь у сульфонуванні протеогліканів сполучних тканин, в основному хрящів. Порушення цього процесу через дефект переносника призводять до уповільнення формування міжклітинного матриксу в хрящовій тканині, а також зупиняють утворення ендохондральних кісток, що і призводить до ахондрогенезу. У неонатології існують інші спадкові дисплазії, зумовлені мутацією гена SLC26A2 – зокрема, ателостеогенез. Мутації цього гена, що призводять до ахондрогенезу, успадковуються за аутосомно-рецесивним механізмом.

Ахондрогенез 2 типу (синдром Лангера-Салдіно) є патологією, що найбільш часто зустрічається з цієї групи. Він обумовлений мутацією гена COL2A1, розташованого на 12 хромосомі, він кодує білок колаген 2-го типу класу альфа-1. Цей протеїн є структурним елементом хрящової та кісткової тканин, тому дефекти в його структурі унеможливлюють нормальне формування скелета і ведуть до ахондрогенезу. Мутації гена COL2A1 можуть успадковуватися за аутосомно-домінантним механізмом, але найбільшу роль у виникненні ахондрогенезу 2 типу відіграють спонтанні мутації de novo. Цей різновид вважається найбільш легкою формою скелетної дисплазії і за спостереженнями неонатологів характеризується більшою тривалістю життя, ніж при інших варіантах ахондрогенезу.

На даний момент виділяють три клінічні форми ахондрогенезу, при цьому тип 1 (синдром Паренті-Фраккаро) поділяють на два різновиди – 1а та 1b.

Ахондрогенез тип 1a – обумовлений мутацією гена TRIP1, локалізованого на 17-й хромосомі, успадковується за аутосомно-рецесивним механізмом. Це захворювання має такі особливості, як переломи ребер, наявність шипоподібних відростків у проксимального метафізу стегнових кісток та часте недорозвинення внутрішніх органів, головним чином серця та легень.

Ахондрогенез тип 1b – Спричинений мутацією гена SLC26A2, розташованого на 5-й хромосомі, також успадковується за аутосомно-рецесивним принципом. При цій формі патології цілісність грудної клітки, як правило, збережена, шипоподібні відростки при рентгенівському дослідженні виявляються у дистальних метафізів стегнових кісток. При гістологічному дослідженні хрящів виявляється зниження обсягу міжклітинного матриксу при великій кількості колагенових волокон.

Ахондрогенез тип 2 – зумовлений мутацією гена COL2A1, розташованого на 12-й хромосомі, механізм успадкування – аутосомно-домінантний, проте велику роль відіграють спонтанні соматичні мутації. Рентгенологічними особливостями цієї форми захворювання є різке зниження осифікації хребта та крижової кістки.

Дані про виявлення 3-го та 4-го типу ахондрогенезу на сьогоднішній день є предметом наукових суперечок. Лікарі-генетики нині не підтвердили відкриття мутацій нових генів, які викликали б такі порушення.

Основними проявами ахондрогенезу є тяжкі скелетні порушення, що мають характер дисплазії, які часто супроводжуються іншими аномаліями розвитку. Спостерігаються укорочення кінцівок щодо тіла до майже повного їх недорозвинення. Розмір голови у хворих на ахондрогенез збільшений, часто спостерігається гідроцефалія, обличчя плоске, перенісся запала. Живіт нерідко здутий, грудна клітка зменшена.

Досить частим явищем при ахондрогенезі є мікрогнатія – недорозвинення нижньої щелепи. Через порушення будови грудної клітки, а також через аномалії розвитку легень і серця (особливо при типі 1а) виникає дихальна та серцева недостатність, яка в багатьох випадках і є причиною смерті хворого.

Серед інших вад розвитку при ахондрогенезі часто виявляють ущелину м’якого та твердого піднебіння, деформації вушних хрящів, помутніння рогівки. Якщо дитина народжується живою, то тривалість її життя становить від кількох годин до кількох місяців, після чого настає летальний кінець через численні аномалії розвитку.

Постановка діагнозу «ахондрогенез» ґрунтується на оцінці справжнього статусу пацієнта, рентгенологічних даних, генетичних досліджень та вивченні спадкового анамнезу та гістологічної будови хрящів. На рентгенограмах кісток виявляється укорочення довгих трубчастих кісток, порушення окостеніння хребетного стовпа, ребер, що часто виявляють патологічні переломи останніх (особливо при ахондрогенезі тип 1а). Зниження осифікації також спостерігається в тазових кістках та на крижах. На метафізах стегнових кісток при ахондрогенезі виявляються шипоподібні відростки.

У разі ахондрогенезу тип 1а при гістологічному вивченні хрящів виявляється збереження міжклітинного матриксу, хондроцити мають велику кількість включень у вигляді вакуолей. При типі 1b, навпаки, спостерігається різке зниження обсягу міжклітинної речовини, при цьому спостерігається велика кількість колагенових волокон, які нерідко оточують хондроцити у вигляді щільного кокона. Гістологічна картина при ахондрогенезі типу 2 може бути досить різноманітною – від повної відсутності волокон у матриксі до картини, подібної до захворювання типу 1b.

Генетична діагностика ахондрогенезу проводиться шляхом секвенування генів COL2A1 та SLC26A2 з метою виявлення мутацій. Що стосується гена SLC26A2 можлива також діагностика носійства у здорових гетерозигот. Вивчення спадкового анамнезу виправдане лише щодо ахондрогенезу типів 1а та 1b, що мають аутосомно-рецесивний механізм успадкування. Тип 2 у переважній більшості випадків виникає через мутацію de novo, тому пошук аналогічних порушень у родичів не має сенсу. Також можлива пренатальна діагностика ахондрогенезу за допомогою ультразвукових досліджень та генетичного аналізу – забір матеріалу виробляють методом амніоцентезу.

Специфічного лікування ахондрогенезу зараз не існує, можлива лише підтримуюча терапія. Вона зводиться до реанімаційних заходів, підтримки дихання та кровообігу хворого. Прогноз вкрай несприятливий, якщо дитина народилася живою, то час її життя становить від кількох годин до кількох місяців. Смерть у більшості випадків настає через дихальну недостатність, спричинену аномалією будови грудної клітки та асоційованих з ахондрогенезом вадами внутрішніх органів.