АКТГ-ектопічний синдром

АКТГ-ектопічний синдром – це полісимптомна нейроендокринна патологія, при якій ектопічна пухлина продукує адренокортикотропний гормон та/або кортикотропін-рилізинг-гормон, що супроводжується посиленням виробництва кортикостероїдів корою надниркових залоз. Характерними ознаками є гіперпігментація шкіри та слизових оболонок, прогресуюча м’язова гіпотонія, ожиріння, артеріальна гіпертонія, суглобові болі. Діагностика включає аналіз крові на АКТГ та кортизол, рентгенографію та інші методи візуалізації, що дозволяють визначити розташування неоплазії. Лікування спрямоване на ліквідацію новоутворення (радіотерапія, хіміотерапія, операція).

У 1928 році вперше було описано симптоматику гіперкортицизму у пацієнтки з раком легень. Лише через кілька десятків років, в 1960 дослідникам вдалося довести, що новоутворення за межами гіпофіза можуть секретувати АКТГ-подібні сполуки. Це дозволило виділити самостійну нозологічну одиницю – синдром ектопічної продукції АКТГ чи АКТГ-ектопічний синдром (АКТГ-ЕС). Поширеність цього захворювання невелика – 4-12 випадків на 10 мільйонів людей із загальної популяції. Серед діагностованих випадків ендогенного гіперкортицизму його частка становить 12–20%. Епідеміологічні показники суттєво вищі серед осіб віком від 50 до 60 років, статевий розподіл рівномірний.

Основою формування синдрому є ектопічна секреція адренокортикотропного гормону (рідше – кортикореліну) позагіпофізарними пухлинами різної локалізації та походження. Всі новоутворення є злоякісними, більшість з них характеризується агресивним розвитком з тенденцією до поширення метастазів та розвитку рецидивів:

• Пухлини грудної клітки. У 36-46% випадків причиною є карциноїдні новоутворення бронхів. Дрібноклітинний рак легені визначається у 18-28% хворих, медулярний рак щитовидної залози – у 3-7%, нейроендокринна пухлина тимусу – у 5-16%.
• Пухлини інших локалізацій. Рідше місцем локалізації АКТГ-секретуючих новоутворень стають органи шлунково-кишкового тракту (1-6%), підшлункова залоза (5-13%), сечовий міхур, нирки, яєчники, простата, молочні, привушні та слинні залози, шкіра. Феохромоцитома виявляється у 9-23% пацієнтів.
• Невідоме джерело АКТГ. Незважаючи на трудомісткість та інформативність діагностичних процедур, у 12-25% хворих не вдається встановити локалізацію пухлини, що секретує гормони. У разі питання про характер эктопического освіти АКТГ залишається відкритим.

Кортикорелін – гормон гіпоталамуса, який впливає на передню частку гіпофіза та стимулює у ній секрецію адренокортикотропіну. АКТГ впливає на активність коркової речовини надниркових залоз, опосередковано активізуючи виробництво глюкокортикоїдів. При АКТГ-ЕС адренокортикотропін виділяють клітини пухлин, локалізованих поза гіпофізом. Крім цього, вони у невеликих кількостях синтезують кортикорелін, пролактин, серотонін, гастрин, лютеїнізуючий та фолікулостимулюючий гормон. Домінуючим порушенням є гіперкортизолемія, яка пригнічує функції гіпоталамо-гіпофізарної системи згідно з принципом дії «зворотного зв’язку». При цьому гіперфункція АКТГ посилює активність пучкової та сітчастої зони кіркового шару надниркових залоз. Надлишок кортикостероїдів пояснює походження симптомів захворювання – пігментації шкіри, диспластичного ожиріння, артеріальної гіпертонії, остеопорозу, порушень метаболізму вуглеводів. На рівні патанатомії визначається значне збільшення надниркових залоз за рахунок гіперплазії та гіпертрофії пучкової зони.

Клінічна картина представлена ​​характерними проявами гіперкортицизму. На перший план виходить артеріальна гіпертензія, що прогресує слабкість м’язів у проксимальних відділах нижніх кінцівок та гіперпігментація. Періоди підвищення артеріального тиску залежать від активності гормонпродукуючої пухлини, можуть бути хвилеподібними, тривалістю від кількох годин до кількох днів або тижнів. М’язова слабкість проявляється швидкою стомлюваністю, постійним почуттям фізичної втоми. Більшість пацієнтів відзначають гіпотонію м’язів ніг – нездатність піднятися сходами, стати зі стільця, пройти звичну відстань. Шкірні покриви стають сухими, лущиться, багряними. Пігментація посилюється у місцях тертя. Шкіра стоншується, помітні сітки кровоносних судин. Втрачається її еластичність, тому в області сідниць, стегон, живота та пахвових западин утворюються стрії – синьо-фіолетові та темно-червоні смуги.

У частини хворих розвивається диспластичне ожиріння – нерівномірний розподіл надлишкової жирової тканини. Основними місцями відкладення жиру стають тулуб, обличчя та шия. Живіт збільшується, кінцівки залишаються тонкими, висушеними. Обличчя набуває округлості, зовні нагадує повний місяць – «місяцеподібне обличчя». Порушення з боку кісткової системи представлені остеопорозом. Змінюється розмір та форма кісток обличчя, черепа, хребетного стовпа, ступнів та кистей. Пацієнти скаржаться на почуття суглобової скутості та болю. Частішають переломи та деформації кісток.

Внаслідок дисбалансу статевих гормонів у жінок порушується менструальний цикл, розвивається гірсутизм – оволосіння за чоловічим типом. У чоловіків знижується потенція, формується гінекомастія, змінюється тембр голосу. Тривале підвищення кортикостероїдів провокує збої у роботі підшлункової залози, виникає стан стероїдного цукрового діабету з відповідними симптомами – поліурією, посиленням відчуття спраги, слабкістю, стомлюваністю, загальним поганим самопочуттям.

При тривалому перебігу АКТГ-ЕС ускладнюється порушеннями з боку дихальної, серцево-судинної, кісткової, травної та сечовидільної систем. Фізична слабкість призводить до розвитку астенічного синдрому – хворі стають емоційно нестійкими, плаксивими, дратівливими, розсіяними. Під дією глюкокортикоїдів знижується імунітет, збільшується ризик виникнення бронхіту, пневмонії, туберкульозу, пієлонефриту, порушується цілісність слизової оболонки шлунка та кишечника («стероїдна виразка»). Високий артеріальний тиск стимулює стенокардію, інфаркт міокарда, інсульт.

Обстеження хворих проводить лікар-ендокринолог, рідше онколог. Діагностика орієнтована на вирішення кількох завдань: фахівцю необхідно виявити підвищений рівень АКТГ, визначити джерело секреції гормону та диференціювати АКТГ-ектопічний синдром із хворобою Іценка-Кушинга. Обов’язковими методами дослідження є:

• Клінічний опитування та огляд. При збиранні анамнезу лікар з’ясовує наявність онкологічного захворювання чи факторів ризику розвитку раку (спадковість, куріння, іонізуючі опромінення, легеневі хвороби). Характерно пред’явлення скарг на м’язову слабкість, підвищений кров’яний тиск, пігментацію, збільшення у вазі, дискомфорт і біль у суглобах. При огляді може відзначатися диспластичність статури, «місячне обличчя», сухість, лущення та локальне почервоніння шкіри, стрії.
• Аналізи крові та сечі. У плазмі визначається підвищений вміст АКТГ, середні показники – від 100 до 1000 пг/мл. Рівень кортикотропіну збільшений до 200 пг/мл та вище. У сечі виявляються білки, еритроцити, циліндри, підвищена концентрація кортизолу, глюкокортикоїдів та його метаболітів (17-ОКС, 17-КС). З метою диференціальної діагностики досліджується АКТГ у різних венах, виконуються проби з дексаметазоном.
• Топічна діагностика. Використовуються томографічні методики. Пошук починають з області грудної клітки, оскільки вона є найчастішою зоною локалізації ектопічної пухлини. Застосовується комп’ютерна томографія, ультразвукове та рентгенографічне дослідження легень. Топічні дослідження – важлива ланка діагностики, іноді вони проводяться протягом 3-5 років, але не завжди дозволяють отримати інформацію про розташування об’ємних утворень.

Етіотропна терапія передбачає усунення новоутворення, що виробляє АКТГ. Паралельно проводяться заходи, спрямовані на нормалізацію функції кори надниркових залоз, відновлення нормального рівня глюкокортикоїдів. Вибір лікувальних методів визначається локалізацією неоплазії, характером онкологічного процесу, станом здоров’я хворого. В даний час в ендокринології та онкології застосовуються такі методи:

• Хірургічне видалення пухлини. Операція є найефективнішим методом лікування синдрому. Перед процедурою стан пацієнта має бути оптимізований, тому проводиться курсова медикаментозна корекція гіперкортицизму за допомогою інгібіторів стероїдогенезу. Після хірургічного втручання призначається променеве лікування зниження ризику рецидиву.
• Хіміотерапія, променева терапія. Консервативні методи використовуються у випадках, коли операція видалення пухлини не може бути проведена через широке поширення онкологічної освіти, метастазування або наявності інших протипоказань. Схема лікування підбирається лікарем індивідуально, визначається типом онкопатології.
• Адреналектомія. Якщо джерело ектопічної секреції гормонів неможливо ідентифікувати, пацієнтам показано двостороннє видалення надниркових залоз. Після адреналектомії призначається довічна гормонозамінна терапія.
• Симптоматичне лікування. Для компенсації порушення вуглеводного обміну, ліквідації білкового дефіциту та електролітного дисбалансу використовується медикаментозна терапія. Застосовуються гіпотензивні засоби, антагоністи альдостерону, препарати калію, гіпоглікемічні та протиостеопоротичні медикаменти.

Результат АКТГ-ЕС залежить від вираженості гіперкортицизму, злоякісності пухлини, її розмірів та агресивності. Сприятливий прогноз можливий при ранній діагностиці захворювання та своєчасному виявленні АКТГ-секретуючого новоутворення. Профілактика ґрунтується на заходах, що знижують ризик розвитку онкологічної патології. Зважаючи на те, що частою причиною синдрому стає пухлина, локалізована в грудній клітці, рекомендується відмовитися від куріння, приділяти увагу ранньому виявленню та лікуванню легеневих захворювань, за наявності спадкової обтяженості регулярно проходити скринінгові обстеження.