Альфа-маннозидоз

Альфа-маннозидоз – це рідкісна патологія із групи лізосомних хвороб накопичення, яка спричинена дефектом ферменту альфа-маннозидази. Захворювання виникає при мутації гена MAN2B1, успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Основні симптоми: аномалії розвитку кісток, імунодефіцит, розумова відсталість та приглухуватість. Діагностика альфа-маннозидозу вимагає проведення біохімічних та генетичних досліджень, МРТ головного мозку, консультації ЛОР-лікаря та невролога. Лікування включає замісну ферментотерапію, симптоматичні медикаменти, комплексну реабілітацію.

Альфа-маннозидоз відноситься до орфанних захворювань. Передбачувана частота становить 1 випадок на 500 тис. населення. У медичній літературі представлені детальні описи близько 100 пацієнтів із характерною клінічною картиною патології. Істотних расових та статевих відмінностей серед хворих не виявлено. Основна проблема альфа-маннозидозу – пізня діагностика захворювання. Через це пацієнти не можуть вчасно отримати сучасну замісну терапію.

Патологія виникає при мутації генетичної послідовності MAN2B1, яка кодує ензим альфа-маннозідазу. Дефектний ген розташовується на короткому плечі 19 хромосоми в локусі 19p13.13. На сьогодні відомо понад 150 варіантів мутацій, у тому числі клінічне значення мають близько 40 типів. Хвороба має аутосомно-рецесивний шлях успадкування, тому ризик передачі гена мутанта дитині становить 25%.

Поки що вченим не вдалося встановити чітку кореляцію між генотиповими та фенотиповими варіантами патології. При цьому не виключається існування «сприятливих» мутацій, при яких зберігається залишкова ферментна активність та спостерігається субклінічний перебіг. Факторами ризику тяжкого перебігу захворювання є внутрішньоутробні інфекції, ускладнення перинатального періоду, критичні стани в періоді новонародженості.

Лізосомальна альфа-маннозидаза виробляється здоровими клітинами та розщеплює маннозидні зв’язки в олігосахаридах. При різкому зниженні чи відсутності цієї речовини в організмі починаються накопичуватися вуглеводи, що містять манозу. Патологічні олігосахариди присутні у всіх тканинах та органах, що зумовлює клінічний поліморфізм симптоматики.

Біохімічні порушення при альфа-маннозидозі пов’язані з патологіями імунних реакцій. Спостерігається пригнічення хемотаксису лейкоцитів та фагоцитарної активності. Олігоманнозиди, які містять у структурі молекули 5-6 залишків маннози, зв’язуються з рецепторами інтерлейкіну-2, порушують імунну відповідь та сприяють розвитку імунодефіцитних станів.

Спочатку альфа-маннозидоз підрозділяли на два типи: перший – пов’язаний з органною патологією та ранньою смертю, і другий – що характеризується більш легким перебігом та переважним ураженням нервової системи. Після накопичення інформації про клінічний перебіг хвороби у практичній генетиці з’явилася нова класифікація, згідно з якою виділяють 3 форми:

• Легка. Маніфестація симптомів відбувається у пацієнтів віком від 10 років. Клінічні прояви повільно прогресують, тому хворі зберігають часткову здатність до самообслуговування та середній рівень інтелекту. Це найбільш сприятливий варіант альфа-маннозидозу, проте він трапляється рідко.
• Середньоважка. Клінічна симптоматика розвивається у дошкільному віці, коли і встановлюється діагноз. Неврологічні та соматичні порушення швидко прогресують, згодом пацієнти втрачають здатність до побутового обслуговування та соціалізації. Це найпоширеніша форма хвороби.
• Важка. Симптоми розвиваються ще у внутрішньоутробному періоді або маніфестують одразу після народження дитини. Тяжкий варіант захворювання характеризується множинними ураженнями ЦНС, які пов’язані з летальним кінцем у дитячому віці.

Діти мають характерний фенотип, що нагадує клінічні прояви синдрому Гурлера. Спостерігаються малі аномалії розвитку лицьового скелета: великий виступаючий лоб, западіння перенісся, широкий ніс із вивернутими ніздрями. Голова має великі розміри щодо тулуба, причому таке співвідношення зберігається у міру дорослішання дитини. Характерна коротка товста шия, сколіоз, деформація грудини.

Діти страждають від багатьох неврологічних порушень. З раннього віку визначається затримка мовного та психомоторного розвитку, яка згодом переростає у розумову відсталість. Навіть за легкого перебігу хвороби рівень інтелекту за шкалою IQ вбирається у 60-80 одиниць. У пацієнтів старше 10 років найчастіше зустрічається атаксія, 25% хворих страждають на психічні розлади.

Важливою ознакою є нейросенсорна приглухуватість, яка частіше виникає у дітей раннього та дошкільного віку. При приєднанні середнього отиту та скупченні запального ексудату формується змішана форма приглухуватості. Соматичні прояви хвороби представлені помірною гепатоспленомегалією, вентральними грижами, кислотним рефлюксом.

Прогресуюча психосоціальна деградація позбавляє пацієнтів можливості повноцінного життя. Характерна рання інвалідизація хворих, тому вони потребують довічного кваліфікованого догляду. Велику проблему становлять порушення імунної функції, які призводять до затяжних інфекцій дихальних шляхів, шкіри, сечостатевої системи. Поліорганна недостатність на фоні імунодефіциту – найчастіша причина смерті пацієнтів з альфа-маннозидозом.

Обстеження дітей з підозрою на альфа-маннозидоз проводиться під керівництвом педіатра та генетика. На першому етапі виконують збирання анамнезу захворювання та життя, ретельний фізикальний огляд, аналіз особливостей фенотипу пацієнта. На другому етапі призначаються інструментальні та лабораторні методи, які потрібні для верифікації діагнозу, оцінки соматичного та неврологічного статусу. Складові діагностичної програми:

• Біохімічні дослідження. Попередній діагноз ґрунтується на виявленні підвищеного рівня маннозосодержащих олігосахаридів у сироватці крові або у зразку сечі.
• Аналіз сухих плям крові. Високоінформативне дослідження використовується визначення активності альфа-маннозидазы. Її зниження є незаперечним критерієм для встановлення діагнозу.
• Генетична діагностика Для 100% підтвердження альфа-маннозидозу визначають нуклеотидну заміну генетичної послідовності MAN2B1. Результати аналізу важливі для медико-генетичного консультування батьків та інших родичів хворої дитини.
• Інструментальна візуалізація. При вивченні МРТ-знімків головного мозку визначається ураження білої речовини, прогресуюча атрофія мозочка. Патології опорно-рухового апарату вимагають проведення рентгенографії скелета.
• Консультації спеціалістів. Зниження слуху потребує консультації дитячого отоларинголога із виконанням аудіометрії, рентгенографії піраміди скроневої кістки. Відвідування невролога та психіатра необхідне для з’ясування ступеня когнітивних порушень.
• Пренатальна діагностика. Якщо в сім’ї є хвора дитина чи батьки є носіями мутації, рекомендується скринінг патології при наступній вагітності. З цією метою призначається аналіз ферментної активності та генетичне дослідження. Матеріал для діагностики одержують при біопсії хоріону, амніоцентезі.

Диференційна діагностика

Постановка діагнозу альфа-маннозидозу утруднена через неспецифічність симптоматики, дорожнечу та недоступність ряду інноваційних тест-систем. Лікарю необхідно диференціювати патологію із хворобами накопичення:

Консервативна терапія

Раніше можливості лікування різко обмежені. Останніми роками у клінічну практику впроваджується препарат альфа-маннозидази, який використовується для замісної ферментної терапії. За хімічною структурою він ідентичний до природного ензиму. Рекомбінантна альфа-маннозидаза надходить у клітини організму, заповнює дефіцит ферменту та зменшує запаси олігосахаридів.

Препарат показаний для лікування легких та середньоважких форм захворювання. Він призначається дітям та дорослим з підтвердженим діагнозом, вводиться внутрішньовенно за індивідуальною схемою. Віддалені результати лікування обнадіюють: у пацієнтів покращується дрібна моторика, нормалізуються біохімічні та імунологічні показники крові. Однак при тяжких варіантах патології ферментотерапія не застосовується.

Інші варіанти лікування мають симптоматичний характер. З огляду на високу частоту інфекційних захворювань пацієнтам призначають антибіотикотерапію, препарати антимікотиків для профілактики грибкових інфекцій. Важливе місце у комплексному лікуванні хворих має встановлення слухових апаратів, заняття з логопедом та корекційним педагогом, застосування ортезів та інвалідних візків. Такі заходи підвищують мобільність та самостійність пацієнтів.

Експериментальне лікування

Інноваційним напрямом терапії є застосування гемопоетичних стовбурових клітин. Лікувальна тактика заснована на їх здатності диференціюватися в різні клітинні лінії, які вироблятимуть нормальний фермент. Поки що відомо лише 4 випадки застосування трансплантації стовбурових клітин при альфа-маннозидозі, тому методика вимагає подальшого вивчення.

Тривалість життя при альфа-маннозидозі значно скорочується. При легких формах захворювання пацієнти живуть до 50 років, при середньотяжких можуть вмирати у молодому віці. Тяжкий клінічний варіант нерідко завершується внутрішньоутробною загибеллю або смертю в перші місяці життя дитини. Для профілактики патології сімейним парам із групи ризику показано генетичне консультування під час планування вагітності.