Амавроз Лебера

Амавроз Лебера – це спадкове захворювання, що характеризується вродженим ураженням світлочутливих клітин сітківки ока та в деяких випадках іншими загальними порушеннями (аномалії нирок, ЦНС). При цій патології в перші місяці життя дитини або одразу після народження з’являється ністагм, ослаблення чи відсутність реакції зіниці на світ. Надалі дитина може терти очі (симптом Франческетті), виникає далекозорість та світлобоязнь, можлива повна втрата зору. Діагностика ґрунтується на даних огляду пацієнта лікарем-офтальмологом, електроретинографією, дослідженням спадкового анамнезу та генетичних аналізів. Специфічного лікування амаврозу Лебера на сьогоднішній день не розроблено.

Вроджений амавроз Лебера є гетерогенною групою захворювань, причиною яких виступають мутації в 18 генах, що кодують різні білки сітківки, у тому числі опсин. Вперше амавроз був описаний ще в XIX столітті (1867) Т. Лебером, який вказав основні прояви цього захворювання – маятниковий ністагм, сліпота, поява пігментних плям і включень на очному дні. Середня поширеність захворювання становить 3:100000 населення.

Амавроз Лебера однаково вражає як чоловіків, і жінок. Захворювання становить приблизно 5% всіх спадкових ретинопатій. Сучасна генетика розробляє методики лікування цієї патології, є обнадійливі результати генної терапії однією з форм амаврозу Лебера, обумовленої мутацією в гені RPE65. Окремо виділяють атрофію зорових нервів Лебера, яка також характеризується поступовою втратою гостроти зору та згодом повною сліпотою. Однак це захворювання зовсім іншої генетичної природи та обумовлено пошкодженням мітохондріальної ДНК, яка має свій унікальний тип успадкування (по материнській лінії).

Основний механізм розладу зору при амаврозі Лебера – порушення метаболізму в паличках та колбочках, що веде до летальних ушкоджень фоторецепторів та їх руйнування. Однак безпосередня причина таких змін відрізняється залежно від того, мутація якого саме гена викликала захворювання.

Один із найпоширеніших типів амаврозу Лебера (тип 2, LCA2) обумовлений наявністю мутантного гена RPE65 на першій хромосомі. Відомо понад 80 мутацій цього гена, деякі з яких, крім амаврозу Лебера, викликають і певні форми пігментної абіотрофії сітківки. Білок, що кодується PRE65, відповідає за метаболізм ретинолу в пігментному епітелії сітківки ока, тому за наявності генетичного дефекту цей процес порушується з розвитком побічних метаболічних шляхів. В результаті синтез родопсину в фоторецепторах припиняється, що і призводить до характерної клінічної картини захворювання. Мутантні форми гена успадковуються за аутосомно-рецесивним механізмом.

Менш поширена форма амаврозу Лебера (тип 14) викликана мутацією гена LRAT на 4 хромосомі. Він кодує білок лецитин-ретинол-ацилтрансферазу, який міститься в мікросомах гепатоцитів і виявлений у сітківці ока. Цей фермент бере участь у метаболізмі ретиноїдів та вітаміну А, через наявність мутацій у гені отриманий протеїн не може повноцінно виконувати свої функції, через що розвивається дегенерація фоторецепторів, що клінічно проявляється амаврозом Лебера або ювенільною пігментною абіотрофією сітківки. Має аутосомно-рецесивний характер наслідування.

Амавроз Лебера тип 8 найчастіше призводить до вродженої сліпоті, відповідальний за розвиток цієї форми захворювання ген CRB1 розташовується на 1-й хромосомі та має аутосомно-рецесивний характер успадкування. При цьому з’ясовано, що білок, що кодується цим геном, бере безпосередню участь в ембріональному розвитку фоторецепторів і пігментного епітелію сітківки. Більш точних даних щодо патогенезу цієї форми амаврозу Лебера на сьогоднішній день не накопичено. Аналогічна ситуація з мутацією гена LCA5, розташованого в 6-й хромосомі та асоційованого з 5-м типом амаврозу. Нині виявлено лише білок, кодованим даним геном – леберцилин, та його функції у сітківці незрозумілі.

Також виявлено дві форми амаврозу Лебера, які успадковуються за аутосомно-домінантним механізмом – тип 7, зумовлений мутацією гена CRX, та тип 11, асоційований з порушенням гена IMPDH1. Ген CRX кодує білок, який має безліч функцій – контроль розвитку фоторецепторів в ембріональний період, підтримання їх адекватного рівня у дорослому віці, участь у синтезі інших протеїнів сітківки (є фактором транскрипції). Тому залежно від характеру мутації гена CRX клініка амаврозу Лебера 7-го типу може бути різноманітною – від вродженої сліпоти до відносно пізнього та млявого погіршення зору.

Інозин-5′-монофосфатдегідрогеназу 1, що кодується геном IMPDH1, являє собою фермент, що регулює зростання клітин та утворення нуклеїнових кислот, проте це поки не дозволяє прояснити патогенез того, як порушення цього білка призводять до 11-го типу амаврозу Лебера.

В даний час повністю доведено взаємозв’язок між клінічними проявами та мутаціями певних генів для 16 типів амаврозу Лебера. Також є вказівки про відкриття ще двох генів, пошкодження яких призводять до такого захворювання, але поки що у цьому відношенні проводяться додаткові дослідження.

• Тип 1 (LCA1, від англійського Leber’s congenital amaurosis) – пошкоджений ген GUCY2D на 17-й хромосомі, тип успадкування аутосомно-рецесивний.
• Тип 2 (LCA2) – пошкоджений ген RPE65 на 1-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування, є перші позитивні результати генної терапії цієї форми амаврозу Лебера.
• Тип 3 (LCA3) – пошкоджений ген RDH12 на 14-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 4 (LCA4) – пошкоджений ген AIPL1 на 17-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 5 (LCA5) – пошкоджений ген LCA5 на 6-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 6 (LCA6) – пошкоджений ген RPGRIP1 на 14-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 7 (LCA7) – пошкоджений ген CRX на 19-й хромосомі, аутосомно-домінантне успадкування. Характеризується варіабельною клінічною картиною.
• Тип 8 (LCA8) – пошкоджений ген CRB1 на 1-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування. Статистично частіше за інші типи призводить до вродженої сліпоти.
• Тип 9 (LCA9) – пошкоджений ген LCA9 на 1-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 10 (LCA10) – пошкоджений ген CEP290 на 12-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 11 (LCA11) – пошкоджений ген IMPDH1 на 7-й хромосомі, аутосомно-домінантне успадкування.
• Тип 12 (LCA12) – пошкоджений ген RD3 на 1-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 13 (LCA13) – пошкоджений ген RDH12 на 14-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 14 (LCA14) – пошкоджений ген LRAT на 4-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 15 (LCA15) – пошкоджений ген TULP1 на 6-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.
• Тип 16 (LCA16) – пошкоджений ген KCNJ13 на 2-й хромосомі, аутосомно-рецесивне успадкування.

Крім того, іноді в клінічній класифікації виділяють не тільки назву пошкодженого гена, але й характер мутації, оскільки це має значний вплив на амавроз Лебера. Більш того, різні типи мутацій в тому самому гені можуть призводити до абсолютно різних захворювань – наприклад, деякі різновиди делецій в гені CRX можуть призводити не до амаврозу, а до паличко-колбочкової дистрофії. Деякі мутації генів RPE65, LRAT та CRB1 є причиною різних форм пігментної абіотрофії сітківки.

Симптоматика амаврозу Лебер досить варіабельна і залежить від типу захворювання і характеру мутації гена. Найчастіше при народженні дитини патологія не визначається – навіть під час огляду очного дна зміни спостерігаються лише кількох відсотках випадків. У міру його зростання батьки можуть помічати, що дитина не затримує погляд на предметах і оточуючих, а в старшому віці може болісно реагувати на світло (з’являється фотофобія), часто терти очі і вказувати на них пальцем (симптом Франческетті, синдром окулопальця). Виявляється ністагм, який виникає ще в перші 2-3 місяці життя і часто є одним із перших проявів амаврозу Лебера, уповільнена реакція зіниці на світ або її повна відсутність.

У ряді випадків спостерігається вроджена сліпота. Якщо ж дитина народилася з відносно збереженою функцією зору, то в перші роки життя, крім зазначених симптомів, у неї також розвивається далекозорість, косоокість, сильно страждає гострота зору. Зазвичай до 10-ти років більшість хворих з амаврозом Лебер повністю сліпнуть. Надалі вони можуть виникати й інші порушення зорового апарату – кератоконус, катаракта, глаукома. При деяких типах захворювання можуть спостерігатися супутні порушення – ураження ЦНС, глухота.

У сучасній офтальмології діагностика амаврозу Лебера проводиться на підставі огляду очного дна, моніторингу динаміки змін у ньому, даних електроретинографії. Важливу роль грає також вивчення спадкового анамнезу, а деяких типів захворювання – генетичне секвенування послідовності ключових генів.

• Офтальмоскопія. Під час огляду очного дна щодо довгий час (перші кілька років життя) жодних змін може реєструватися. Першими, але не специфічними офтальмологічними симптомами амаврозу є ністагм, косоокість, уповільнена або відсутня реакція зіниць на світло. Зміни сітківки, що виникають з часом, зводяться до появи пігментних або непігментованих плям різного розміру, звуження артеріол, блідості диска зорового нерва. До 8-10 років практично у всіх хворих спостерігаються кісткові пігментні тільця, розташовані на периферії очного дна.
• Візометрія. Характерною ознакою є швидший прогрес змін на сітківці порівняно з функціональними порушеннями зору, які розвиваються відносно повільно. До розвитку сліпоти гострота зору становить 0,1 і менше, часто реєструється далекозорість, світлобоязнь.
• Електроретинографія. ЕРГ при амаврозі Лебера, як правило, відображає сильне зниження амплітуди всіх хвиль або їх повну відсутність.
• Генетичні дослідження. Дозволяють виявити пошкоджений ген і тип мутації лише у 50-60% випадків (частота найпоширеніших ушкоджень генів). Переважна більшість клінік роблять секвенування послідовностей з метою виявлення мутацій тільки щодо генів RPE65, CRX, CRB1, LCA5 та KCNJ13.

Диференціальну діагностику виробляють із різними формами пігментної абіотрофії сітківки (при ній зберігається нормальна або трохи знижена амплітуда хвиль на електроретинограмі) та деякими типами атрофії зорових нервів.

Сьогодні специфічного лікування будь-якого типу амаврозу Лебера немає. На етапі клінічних випробувань знаходиться генно-інженерне введення гена RPE65 в сітчасту оболонку ока хворих на амавроз 2-го типу, є перші дані про значне поліпшення зору піддослідних хворих. У разі інших форм захворювання такого прогресу поки немає. Підтримуюче лікування зводиться до вітамінної терапії, внутрішньоочних ін’єкцій судинорозширювальних засобів. При далекозорості призначається носіння окулярів.

У плані збереження зору прогноз вкрай несприятливий, практично 95% хворих повністю втрачають здатність бачити до 10 року життя. Крім того, це спадкове захворювання може ускладнюватись проблемами з ЦНС, нирками, ендокринною системою, що потребує ретельнішого медичного моніторингу для своєчасного виявлення подібних порушень.