Анемія Даймонда-Блекфена

Анемія Даймонда-Блекфена – це спадкова форма червоноклітинної аплазії з достовірно невивченим типом успадкування (передбачається аутосомно-домінантний тип успадкування, що зустрічається у чверті хворих). Симптомами захворювання є анемічні прояви, які, зазвичай, протягом першого року життя – блідість, слабкість, підвищена стомлюваність, зменшення у крові кількості еритроцитів. Діагностика проводиться на підставі даних загального аналізу крові, дослідження рівня еритропоетинів, біопсії та мікроскопії кісткового мозку, у чверті випадків інформативно генетичне дослідження. Лікування здійснюється за допомогою гемотрансфузій, глюкокортикостероїдів.

Анемія Даймонда-Блекфена (спадкова парціальна червоноклітинна аплазія) є генетичним ураженням системи крові, при якому порушується утворення еритроцитів. Назва патології було дано на прізвища лікарів, які у 1938 році спільно обстежили чотирьох дітей із симптомами сильної анемії спадкового характеру.

Цей стан відноситься до дуже рідкісних, сьогодні достовірно описано близько 500 випадків. Підраховано, що анемії Даймонда-Блекфена становить близько 4-6:1000000, їй однаковою мірою схильні як хлопчики, так і дівчатка. Невідповідність кількості доведених випадків з розрахованою зустрічальністю пояснюється тим, що у певної частини хворих помилково діагностується або еритромієлобластний лейкоз, або набуті форми парціальної червоноклітинної аплазії. Найбільш поширена форма захворювання успадковується за аутосомно-домінантним принципом, проте це пояснює лише 25% всіх випадків, тоді як щодо інших варіантів поки даних немає.

Безпосередньою причиною чверті випадків анемії Даймонда-Блекфена є мутація в гені RPS19, розташованому в 19-й хромосомі, який кодує важливий рибосомальний білок S19. Останній входить до складу малої (40S) субодиниці рибосоми людини. Така мутація успадковується за аутосомно-домінантним механізмом з 6 випадків на мільйон осіб. В інших випадках були виявлені мутації інших генів, однак вони так чи інакше пов’язані з рибосомальними білками – це гени RPS7, RPS24, RPL5, RPL32A та інші.

Поширеність таких мутацій, характер їх успадкування, частка в загальній кількості хворих на анемію Даймонда-Блекфена, їх вплив на прогноз і результат патології зараз залишається об’єктом вивчення лікарів-генетиків. Також інтерес є питання, чому мутації генів рибосомальних білків впливають саме на еритропоез і майже не впливають на інші паростки кровотворення.

Існує кілька теорій, які намагаються пояснити гальмування утворення еритроцитів у червоному кістковому мозку. Найбільш поширені вказують як можливі причини анемії Даймонда-Блекфена дефекти мікрооточення клітин-попередників еритроцитів, їх внутрішні аномалії, супресію з боку імунної системи або гуморальні фактори, що зупиняють дозрівання еритробластів. Жодна з теорій на сьогоднішній день не отримала достовірного та однозначного підтвердження.

При цьому захворюванні в червоному кістковому мозку спостерігається неухильне зниження еритроїдних одиниць, причому приблизно в третині цього процесу починається під час внутрішньоутробного розвитку, що дозволяє діагностувати анемію Даймонда-Блекфена відразу після народження. Відповідно, починає знижуватися кількість еритроцитів, що виділяються в кров, в кістковому мозку накопичуються еритробласти, що може вводити в оману (подібні зміни характерні для лейкозу). При цьому у немовлят рівень фетального гемоглобіну може не знижуватися, тому цей показник не вважається діагностичним у разі анемії Даймонда-Блекфена. Виникає компенсаторне зростання рівня еритропоетинів у крові, проте вони в даному випадку не здатні збільшити швидкість утворення еритроцитів. Зрештою розвивається виражена анемія.

На перший план при синдромі Даймонда-Блекфена виступають анемічні симптоми – блідість, слабкість дитини, у немовлят часто розвивається гіпотрофія, спостерігається недобір маси. Приблизно у половини хворих, крім порушень з боку крові, також виникає ряд фізичних відхилень – мікроцефалія, гіпертелоризм, птоз повік, мікрогнатія. Можливі аномалії скелета – збільшення розміру лопаток та кистей, відсутність деяких пальців, затримка росту кісткової тканини. У деяких випадках можливі такі порушення як «заяча губа».

Уражаються і органи зору – розвивається косоокість, глаукома, катаракта. Багато вказаних симптомів виникають у ранньому віці дитини та посилюються вираженою анемією, тому своєчасно розпочате лікування може значно послабити або навіть усунути багато з них.

На відміну від транзиторних та набутих анемій, синдром Даймонда-Блекфера незначно впливає на роботу печінки та селезінки – їхнє помітне збільшення може виникати лише на кінцевих стадіях захворювання або внаслідок ускладнень гемотрансфузійної терапії.

При огляді дитини, хворої на анемію Даймонда-Блекфена, визначається блідість шкірних покривів, синюшність слизових, на голові помітні венозні судини. Також можуть спостерігатись супутні захворювання фізичні відхилення (мікроцефалія, гіпертелоризм та інші), при зважуванні часто виявляється недобір маси тіла. Методи лабораторної діагностики включають:

• Аналіз крові. ОАК показує картину нормохромної анемії, часто макроцитарного характеру, різке зниження кількості ретикулоцитів. У деяких випадках спостерігається гранулоцитопенія та тромбоцитопенія, проте це не може бути достовірним діагностичним критерієм анемії Даймонда-Блекфена. При біохімічному дослідженні крові виявляється різке збільшення рівня еритропоетину.
• Біопсія кісткового мозку. При мікроскопічному дослідженні біоптату кісткового мозку виявляється загалом нормоклітинний тип із вираженим зниженням клітин еритроїдного ряду. При цьому при деяких формах анемії Даймонда-Блекфена в кістковому мозку можуть накопичуватись еритробласти, що часто веде до помилкової діагностики гострого мієлолейкозу.
• Генодіагностика. Сучасна генетика методом прямого секвенування послідовності визначає мутації лише одного гена, асоційованого з анемією Даймонда-Блекфена – RPS19. За допомогою даного методу діагностики мутації гена виявляються лише у 25-30% випадків клінічно виявленого захворювання.

При вираженій анемії показано гемотрансфузію або переливання еритроцитарної маси для поповнення загрозливого життя дефіциту еритроцитів. У деяких випадках переливання крові може знадобитися неодноразово, наприклад, за відсутності ефекту від глюкокортикостероїдної терапії. У таких ситуаціях необхідно вживати заходів щодо профілактики ураження печінки та селезінки надлишком заліза та інших посттрансфузійних ускладнень – наприклад, призначати хелаційну терапію дефероксаміном.

Основними препаратами для лікування анемії Даймонда-Блекфен є глюкокортикостероїди (преднізолон, метилпреднізолон та інші). Терапію починають із підвищених (ударних) дозувань препаратів усередину, потім поступово знижуючи їх до рівня підтримуючої дози – при цьому одночасно має зростати рівень гемоглобіну та покращуватися картина крові (у кровотоку з’являються ретикулоцити, знижується кількість макроцитів).

Залежно від динаміки захворювання на терапію глюкокортикостероїдами виробляють за допомогою двох основних схем – у режимі пульс-терапії (до 7-ми днів прийому підвищених доз з наступною дво-трьох тижневою перервою) та підтримуючої терапії з щоденним прийомом невеликих кількостей глюкокортикостероїдів. Вибір тієї чи іншої схеми залежить від реакції організму хворого на препарати, наявності та виразності побічних явищ, ефективності лікування. Описано кілька випадків лікування анемії Даймонда-Блекфена з позитивним результатом шляхом пересадки кісткового мозку від близького родича.

Прогноз анемії Даймонда-Блекфена багато в чому невизначений через слабке розуміння процесів, що призводять до її розвитку. Широке дослідження, під час якого вивчили історію життя більш ніж 200 хворих, виявило, що майже у чверті дітей, яких лікували за допомогою гемотрансфузій та призначення глюкокортикостероїдів, ще до підліткового віку виникла спонтанна ремісія з відновленням адекватного рівня гемоглобіну. При цьому більше половини дітей залишилися залежними як від переливань крові, так і від використання метилпреднізолону та після підліткового віку. 25% хворих, що залишилися, померли ще в дитинстві, незважаючи на всі вжиті терапевтичні заходи.

Багато в чому на прогноз впливає наявність або відсутність супутніх фізичних відхилень та ступінь їхньої виразності. Лікування ростовими факторами, препаратами заліза та іншими традиційними при анемії засобами є неефективним і може ще більше посилити навантаження на печінку та селезінку.