Антисинтетазний синдром

Антисинтетазний синдром це особливий тип перебігу дерматоміозиту, що характеризується гострим початком, інтерстиціальним легеневим фіброзом, резистентністю до стандартної глюкокортикостероїдної терапії. Клінічна картина складається з лихоманки, ознак фіброзуючого альвеоліту (кашлю, задишки), феномену Рейно (блідості та ціанозу пальців кистей). Іноді виникають м’язова слабкість, артралгія. Діагноз підтверджується визначенням у крові антисинтетазних антитіл, гістологічними дослідженнями біоптатів легень та м’язів. Терапія проводиться за допомогою потужних імуносупресивних та антифібротичних препаратів, пульс-терапії кортикостероїдів. Хірургічне лікування полягає у пересадці легень.

Антисинтетазний синдром (АСС) є не самостійним захворюванням, а підтипом дерматоміозиту – хронічної дифузної хвороби сполучної тканини із групи запальних міопатій. Для дерматоміозиту специфічне переважання симптомів ураження кістякових м’язів та шкірних покривів. Відмінна риса АСС – переважне залучення до патологічного процесу легеневої тканини. АСС спостерігається приблизно в 20-30% випадків дерматоміозиту і може виникнути у будь-якому віці. Піки захворюваності припадають на 10-15 років, 45-54 роки та 75-84 роки. Дерматоміозит частіше страждають жінки, в той час як АСС зустрічається однаково у обох статей.

Точну причину АСС не встановлено. Передбачається етіологічна роль інфекційних збудників – вірусних (вірусу Коксакі, герпесу, пікорнавірусу), бактеріальних (рикетсій), паразитарних (токсоплазм, трихінелл). Розглядається ймовірність генетичної схильності до дерматоміозиту та АСЗ. У ході генетичних досліджень у багатьох пацієнтів було виявлено певні антигени гістосумісності. Зокрема, АСС зазвичай асоційовано з HLA B8, DR3, B14. Описані випадки захворюваності серед монозиготних близнюків та близьких родичів підтверджують спадковий характер дерматоміозиту та АСС. До провокуючих факторів відносять вакцинацію, тривале застосування деяких лікарських засобів (антибіотиків, інсуліну), надмірне фізичне навантаження. Найзначнішим їх вважається тривала інсоляція.

Основною ланкою патогенезу є гіперактивація клітинного та гуморального імунітету. У схильних осіб під дією різних тригерів виробляються міозит-специфічні та міозит-асоційовані антитіла. При АСС найбільш вивчені антитіла до гістиділ-тРНК-синтетази. Внаслідок реакцій імунної аутоагресії відбувається клітинна інфільтрація скелетних м’язів, їх запалення з подальшою атрофією.

імунні комплекси, що утворюються, осідають на ендотелії судин дрібного калібру, викликаючи порушення мікроциркуляції. У легеневій тканині спостерігається накопичення лімфоцитів, проліферація мезенхімальних клітин з надмірним виділенням колагену, що призводить до патологічного розростання екстрацелюлярного матриксу та ущільнення паренхіми легень (фіброзу).

За ступенем залучення м’язів при антисинтетазному синдромі розрізняють аміопатичний та гіпоміопатичний варіанти. Зустрічаються перехресні форми із системною склеродермією, кріоглобулінемічним васкулітом. За типом ураження легень виділяють такі форми АСС:

• Швидкопрогресуюча. Найнесприятливіша форма. Типові стрімкий розвиток дихальної недостатності, висока частота смертей.
• Повільно прогресуюча. Маніфестує поступово у вигляді невеликої задишки та непродуктивного кашлю.
• Субклінічна. Відрізняється практично повною відсутністю респіраторних симптомів за наявності рентгенологічних змін у легенях.

Найчастіше антисинтетазний синдром дебютує навесні, йому характерно гостре початок і протягом. З’являється лихоманка (від субфебрильних цифр до 39 ° С), незначні болі в дрібних суглобах кистей, впертий сухий кашель. Утруднюється дихання типу змішаної задишки: спочатку під час виконання фізичних навантажень, потім у спокійному стані. Дихальна дисфункція може бути викликана як фіброзуючим альвеолітом, так і функціональною неповноцінністю дихальної мускулатури (діафрагми, міжреберних м’язів).

Пацієнтів турбує м’язова слабкість, яка особливо виражено відчувається при ходьбі сходами, підйомі зі стільця, виконанні побутових дій (розчісуванні волосся, одяганні, вмиванні). Це пов’язано з сильнішим запальним процесом у проксимальних м’язах верхніх та нижніх кінцівок. Іноді через слабкість м’язів глотки, гортані, верхньої третини стравоходу виникають осиплість голосу, дисфагія. Суглобовий синдром протікає у вигляді симетричних незначних болів у променево-зап’ясткових суглобах та дрібних суглобах кистей, що швидко проходять у процесі лікування.

Специфічні дерматологічні ознаки включають геліотропний висип (лілове або фіолетове забарвлення шкіри верхніх повік і навколо очей), папули Готтрона (висипання, що злегка піднімаються, на шкірі п’ястно-фалангових, проксимальних міжфалангових суглобів). Один із ключових шкірних симптомів АСС – «руки механіка»: почервоніння, лущення, тріщини на шкірі пальців рук. У багатьох хворих спостерігається синдром Рейно, зумовлений спазмом судин пальців рук із подальшою гіперемією. При низькій температурі навколишнього середовища змінюється забарвлення пальців кистей (спочатку з’являється блідість, потім ціаноз і почервоніння), що супроводжується онімінням, болем, поколюванням.

Більшість ускладнень антисинтетазного синдрому розвивається внаслідок фіброзуючого альвеоліту та судинних патологій. Швидкопрогресуючий фіброз легень у 70% пацієнтів призводить до дихальної недостатності, яка потребує екстреного медичного втручання. При періфокальному набряку легеневих судин підвищується тиск у малому колі кровообігу (легенева гіпертензія). Тривалий вазоспазм при феномені Рейно небезпечний ішемічні васкулопатії (некроз, суха гангрена пальців рук). Функціональна неспроможність м’язового апарату глотки та стравоходу може ускладнитися аспіраційною пневмонією. До рідкісних несприятливих наслідків АСВ відноситься гостра ниркова недостатність, причиною якої є вивільнення великої кількості міоглобіну з м’язів при масивному запаленні.

Пацієнтів з антисинтетазним синдромом ведуть ревматологи та пульмонологи. При фізикальному обстеженні, зокрема пальпації м’язів, пацієнт відчуває біль. У разі дихальної недостатньої привертають увагу ціаноз губ, активну участь при диханні допоміжної мускулатури, симптом барабанних паличок (колбоподібне потовщення кінцевих фаланг пальців). Додаткове обстеження включає:

• Тести лабораторної діагностики У загальному аналізі крові можна знайти прискорення швидкості осідання еритроцитів. У біохімічному аналізі підвищено маркери м’язового запалення – креатинфосфокіназу, альдолазу, лактатдегідрогеназу. При імунологічних аналізах виявляються високі концентрації антинуклеарного фактора, а також міозит-асоційовані, міозит-специфічні антитіла до аміноацилсинтетазів тРНК (анти-Jo-1, анти-PL7, анти-PL12).
• Рентгенівську діагностику. На рентгенографії, КТ органів грудної клітки спостерігаються кістозні просвітлення, зниження прозорості легеневих полів, сітчаста деформація легеневого малюнка на кшталт «матового скла».
• функціональну діагностику. Під час запису спірографії виявляється зменшення показників життєвої ємності легень. За допомогою голчастої електроміографії визначається низька амплітуда та тривалість потенціалів дії, спонтанна електрична активність м’язових волокон. На електрокардіограмі можливі незначні порушення ритму серця (шлуночкова екстрасистолія, внутрішньопередсердна блокада).
• Гістологічні дослідження. Для гістологічного підтвердження фіброзуючого альвеоліту проводиться бронхоскопія із взяттям біоптату для подальшого мікроскопічного вивчення. Відзначаються потовщення та склероз альвеолярних стінок, перегородок, периваскулярний набряк, велике скупчення лімфоцитів. При біопсії м’язів зустрічаються дегенерація, атрофія м’язових волокон, їх інфільтрація лімфоцитами та макрофагами.

Для точнішої діагностики антисинтетазного синдрому розроблено спеціальні діагностичні критерії. Великі критерії включають інтерстиціальний фіброз легень, не пов’язаний із впливом факторів навколишнього середовища (алергени, міцелії грибків, силікати) та міозит, верифікований гістологічними та лабораторними тестами. До малих критеріїв належать неерозивний артрит, феномен Рейно, “руки механіка”. Діагноз вважається достовірним за наявності антисинтетазних антитіл у поєднанні з двома великими або одним великим і двома малими критеріями.

Антисинтетазний синдром слід передусім диференціювати з дифузними хворобами сполучної тканини, захворюваннями суглобів (системна склеродермія, ревматоїдний артрит). Також, внаслідок подібності клінічної картини АСС із системними васкулітами, що супроводжуються ураженням легень, необхідно проводити диференціальну діагностику з вузликовим поліартеріїтом, синдромом Чержда-Стросса, гранулематозом Вегенера. Шкірні висипання потребують диференціювання з дерматологічними патологіями, такими як екзема, псоріаз, атопічний дерматит. При швидкопрогресуючому легеневому фіброзі обов’язкове виключення тромбоемболії легеневої артерії, пневмонії бактеріальної або вірусної етіології.

Всі пацієнти підлягають госпіталізації до відділення клінічної ревматології, а при тяжкій дихальній недостатності – до палати інтенсивної терапії для підключення до апарату штучної вентиляції легень. Етіотропної терапії немає. Основна роль приділяється патогенетичному лікуванню. Розрізняють такі напрямки лікарської терапії АСС:

• Протизапальна. З метою усунення запалення призначаються лікарські засоби (ЛЗ) з потужною імуносупресивною дією (мікофенолату мофетил, циклофосфамід, метотрексат) у комбінації з пульс-терапією глюкокортикостероїдами (преднізолон, метилпреднізолон). При їх неефективності вдаються до генно-інженерних біологічних препаратів – моноклональних антитіл (інфліксімаб, ритуксімаб), блокаторів стимуляції Т-лімфоцитів (етанерцепт, абатацепт).
• Антифібозна. Традиційно для придушення процесів фіброзу в легенях використовуються гамма-інтерферон, D-пеніциламін та колхіцин. Перспективними сучасними антифібротичними ліками вважаються пірфединон – інгібітор фібротичних цитокінів та іматинібу месилат – специфічний інгібітор тирозинкінази.
• Вазоактивна. Для покращення кровообігу в області периферичних судин та попередження ішемічних ускладнень синдрому Рейно застосовуються ЛЗ, що покращують мікроциркуляцію – блокатори повільних кальцієвих каналів (амлодипін, ніфедипін) та ксантинолу нікотинат. При агресивному перебігу синдрому Рейно дані ЛЗ змінюють на аналоги простагландину Е1 (алпростадил).

При резистентності до фармакотерапії проводяться екстракорпоральні процедури (плазмаферез), що видаляють із плазми крові циркулюючі антитіла. При генералізованому фіброзному процесі в легенях, що викликає виражену дихальну недостатність, а також безуспішності всіх попередніх методів лікування виконується операція, що рятує, – трансплантація легень.

АСС є тяжкою патологією. Прогноз переважно визначається ступенем легеневого фіброзу. При швидкопрогресуючій формі смерть настає у 60-70% випадків від легеневої недостатності. Повільно прогресуючий варіант протікає більш доброякісно. Частота смерті становить 25-30%. Сприятливий прогноз спостерігається у хворих із субклінічним варіантом. При своєчасній діагностиці та адекватному лікуванні смертність у таких пацієнтів практично не відрізняється від загальної популяції. Оскільки етіологічний чинник антисинтетазного синдрому залишається невідомим, ефективних профілактичних заходів нині немає.