Антитілозалежне посилення інфекції

Антитілозалежне посилення інфекції – це імунологічний феномен, який полягає в тому, що наявність антитіл до певного збудника викликає тяжкий перебіг інфекції. Точна причина цього явища невідома. Антитіла з втраченою активністю, що нейтралізує, сприяють проникненню вірусу всередину клітин, через що інфекція протікає набагато важче. Запідозрити АЗУІ можна за анамнестичними даними – якщо людина раніше вже перехворіла на цю інфекцію, або була від неї вакцинована. Лікування практично не відрізняється від такого при звичайному перебігу інфекції. Найважливішу роль має профілактика.

Антитілозалежне посилення інфекції (АЗУІ, antibody-dependent enhancement, ADE) було вперше описано в 1964 році, коли в ході дослідницьких робіт була виявлена ​​посилена реплікація різних вірусів у поживному середовищі, що має низький вміст антитіл. Пізніше іншими дослідниками було помічено, що у людей, які перенесли лихоманку Денге, при повторному зараженні хвороба мала важчий характер, ніж у тих, хто захворів уперше. Схожа картина була відзначена у США та Європі у людей, які отримали протикореву вакцину, інактивовану формаліном. Оскільки феномен є ще маловивченим, даних про його поширеність нині немає.

При антитілозалежному посиленні інфекції вірус-специфічні антитіла утворюють комплекс з вірусом, після чого цей комплекс при контакті з імунними клітинами проникає через мембрану шляхом ендоцитозу, а не фагоцитозу з подальшим руйнуванням, як це відбувається в нормі. Це сприяє внутрішньоклітинній реплікації вірусу. Точна етіологія антитілозалежного посилення інфекції невідома. Встановлено лише деякі стани, які можуть супроводжуватись АЗУІ:

• Лихоманка Денге. Найбільш яскравим прикладом виступає лихоманка Денге (ЛД), збудник якої має 4 основні серотипи зі схожою, але різною структурою антигенів. Якщо людина раніше була інфікована одним серотипом, то при повторному зараженні іншим серотипом, вироблені антитіла через низьку нейтралізуючу здатність викликають посилене розмноження вірусу, що призводить до геморагічної лихоманки та шокового стану.
• Коронавірусні інфекції. Є повідомлення про розвиток АЗУІ при SARS-CoV та Близькосхідному респіраторному синдромі (MERS). Наявність антитіл до спайк-білка (S-білка) при цих захворюваннях може призвести до АЗУ. Незважаючи на гіпотетичну можливість, нині немає даних про розвиток антитілозалежного посилення інфекції при COVID-19, що викликається SARS-CoV-2.
• Вакцинація Описано випадки розвитку АЗУІ після отримання вакцин внаслідок неповноцінної імунізації. При застосуванні інактивованої формальдегідом вакцини від кору та від респіраторного синцитіального вірусу у разі інфікування розвивався гострий респіраторний дистрес-синдром. Це пов’язано з тим, що змінені формаліном антигени вірусів викликають утворення непротекторних антитіл. Ефект слабкої імунізації може спостерігатися і за недотримання термінів ревакцинації.
• Інші вірусні інфекції. Феномен АЗУІ може розвинутись і від багатьох інших вірусів. До них відносяться гепатит С, ВІЛ, лихоманка Марбург, Ебола та ін.
• Бактеріальні інфекції. Незважаючи на те, що АЗУІ у переважній більшості випадків стосується вірусних інфекцій, цей феномен може бути спровокований інфікуванням бактеріями – мікобактеріями туберкульозу, клостридіями, золотистим стафілококом.

У ході досліджень було з’ясовано, що антитілозалежне посилення інфекції має 2 основні патогенетичні механізми, кожен з яких може переважати залежно від конкретного інфекційного збудника. Перший механізм характерний для вірусів, які мають тропність до фагоцитів (наприклад, збудник лихоманки Денге).

Комплекс «вірус-антитіло», що утворився, при контакті з фагоцитами в результаті взаємодії Fc-фрагменту антитіла з Fc-рецептором фагоциту призводить до проникнення вірусу в клітину. Низька здатність антитіл до нейтралізації відбувається через антигенний імпринтинг (феномен первинного антигенного гріха), тобто. антитіла, вироблені при первинному інфікуванні, мають неповну антигенну специфічність до іншого штаму вірусу.

Інший патогенетичний механізм полягає в тому, що імунні комплекси, що утворилися з вірусними антигенами фіксуються в тканинах (в основному, в дихальній системі), активують білки системи комплементу і стимулюють синтез цитокінів, що викликає розвиток бурхливої ​​запальної реакції. Така картина спостерігається при АЗУІ кору та РС-інфекції.

Виділяють 4 основні різновиди АЗУІ з урахуванням того, який фактор спровокував його розвиток:

• викликане попереднім захворюванням: притаманно лихоманки Денге.
• викликане вакцинацією: типово для вакцин від РС-інфекції та кору. Також АЗУІ є однією з провідних причин, що ускладнюють розробку вакцин від гепатиту С.
• без попередньої сенсибілізації: розвиток АЗУІ при першому ж інфікуванні спостерігалося за лихоманки Ебола, лихоманки Марбург.
• на тлі персистуючої інфекції: виникнення АЗУ при ВІЛ-інфекції значно полегшує передачу вірусу від матері до дитини під час вагітності.

Клінічна картина антитілозалежного посилення інфекції безпосередньо визначається інфекційним захворюванням. Загальною рисою для АЗУ є обтяження перебігу будь-якої інфекційної патології. При лихоманці Денге відзначається різке підвищення температури до 40 градусів, сильний біль голови, сплутаність свідомості. Дуже часто АЗУ сприяє розвитку геморагічної лихоманки – з’являються петехіальні висипання на шкірі, носові кровотечі, блювання кров’ю і ін.

Кір протікає атипово в гіпертоксичній формі з вираженим інтоксикаційним синдромом, розвитком пневмонії та менінгоенцефаліту. Також дуже тяжкий перебіг мають коронавірусні інфекції – при них часто розвиваються пневмонії з великим ураженням легеневої тканини. Але це стосується лише MERS та SARS-CoV-1. Випадків антитілозалежного посилення інфекції при новій коронавірусній інфекції, спровокованій SARS-CoV-2, не зареєстровано. АЗУІ при ВІЛ-інфекції сприяє більш швидкому настанню імунодефіцитного стану.

Внаслідок АЗУІ виникає велика кількість ускладнень, які нерідко призводять до летального результату. Через підвищену проникність капілярів розвивається дуже небезпечний стан – синдром шоку Денге. Він супроводжується серцево-судинною недостатністю. Можливий субарахноїдальний крововилив. Респіраторні інфекції (кір, РСВ, коронавіруси) часто протікають з дихальною недостатністю. Менінгоенцефаліт може призвести до набряку головного мозку.

Зважаючи на дуже важкий стан, пацієнти з АЗУІ перебувають під наглядом кількох лікарів різних спеціальностей – інфекціоністів, пульмонологів, реаніматологів. Ключову роль при постановці діагнозу здебільшого грає анамнез. Уточнюється, чи раніше людина переносила цю інфекцію і чи була вакцинована.

Під час огляду оцінюється температура тіла, ступінь порушення свідомості, показники гемодинаміки. Можуть відзначатися периферична лімфаденопатія, геморагічні висипання на шкірі, слизові оболонки, позитивні менінгеальні симптоми. При фізикальному обстеженні хворих на респіраторні інфекції особливу увагу приділяється дихальній системі – проводиться вимір сатурації, підрахунок частоти дихальних рухів, перевірка перкуторного звуку, дихальних шумів, хрипів. Також призначається додаткове обстеження, що включає:

• Загальний аналіз крові. Найчастіше в клінічному аналізі крові відзначається збільшення ШОЕ, можливо, як лейкоцитоз, так і лейкопенія, іноді гіперлейкоцитоз, у лейкоцитарній формулі – лімфоцитоз. Для геморагічної форми ЛД характерна анемія та тромбоцитопенія.
• Біохімічний аналіз крові. Так як при АЗУІ патологічний процес носить генералізований характер, часто відзначається ураження печінки та нирок – збільшена концентрація трансаміназ (АЛТ, АСТ), сечовини, креатиніну. Підвищення СРБ, прокальцитоніну та пресепсину характерні для бактеріальних інфекцій. При підвищеній кровоточивості змінено показники коагулограми – подовжується тромбіновий час, АЧТВ.
• Ідентифікація збудника. Для встановлення інфекційного агента, що спричинив захворювання, застосовуються різні діагностичні методи – ІФА, ПЛР, бактеріальний посів. Золотий стандарт діагностики ЛД – тест нейтралізації на тромбоцитах.
• Рентген. При підозрі на пневмонію обов’язково виконується рентгенографія органів грудної клітки. Виявляються інфільтрати, інтерстиціальні зміни, ураження типу «матового скла».

Пацієнти обов’язково мають проходити лікування у стаціонарі. В основному терапія не відрізняється від такої при інфекції без розвитку АЗУІ. Додаються лише заходи щодо усунення ускладнень та тяжкого стану хворого. Застосовуються такі види лікування:

• Оксигенотерапія. Пацієнтам із пневмонією з низькою сатурацією показані інгаляції киснем. При тяжкій дихальній недостатності вдаються до підключення апарату ШВЛ.
• Інфузійна терапія. Для дезінтоксикації та підтримання нормального артеріального тиску у хворих з шоком призначається внутрішньовенне введення кристалоїдних розчинів.
• НПЗЗ. Для нормалізації температури використовують нестероїдні протизапальні препарати. Слід максимально уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти для полегшення лихоманки дітям, оскільки це може спровокувати розвиток синдрому Рея.
• Бронходилататори. При обструктивному бронхіті для розширення бронхів застосовуються інгаляційні холіноблокатори та бета-адреноміметики.
• Протикашльові ЛЗ. Виражений непродуктивний кашель вимагає застосування протикашльових засобів центральної та периферичної дії.
• АРВТ. При ВІЛ-інфекції обов’язкове застосування антиретровірусних препаратів – інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів протеази.
• Антибіотики. У разі виникнення антитілозалежного посилення бактеріальної інфекції або приєднання вторинної бактеріальної інфекції показані антибактеріальні засоби – фторхінолони, макроліди, цефалоспорини.
• Вітаміни. У ході клінічних спостережень було встановлено, що додатковий прийом вітаміну А полегшує перебіг кору.
• Гормональні препарати З метою придушення вираженого запального процесу при менінгоенцефаліті застосовуються глюкокортикоїди.

При антитілозалежному посиленні інфекції прогноз найчастіше несприятливий. Смерть може наступити внаслідок вираженої кровотечі, серцевої чи дихальної недостатності. Так як не існує лікування АЗУІ, крім терапії основного захворювання, акцент повинен робитися на профілактику його виникнення. Імовірність розвитку АЗУІ необхідно враховувати під час створення нових вакцин. Дуже важливо дотримуватися термінів ревакцинації.