Аргінінемія

Аргінінемія – це рідкісне спадкове захворювання із групи порушень циклу утворення сечовини, яке характеризується збільшенням концентрації аргініну та аміаку в крові (гіпераммоніємія). Причиною є мутація гена, який відповідає за синтез аргінази – ферменту, що бере участь у реакціях знешкодження аміаку до сечовини. Клінічні прояви включають м’язову спастичність, затримку нервово-психічного розвитку та ін. Діагноз ставиться на підставі виявлення підвищеної концентрації аргініну в крові та виявлення генетичної мутації. Терапія має підтримуючий характер.

Аргінінемія (аргіназна недостатність, дефіцит аргінази) відноситься до первинних гіперамоніємій. Вперше хворобу було описано 1969 року німецьким лікарем Х.Г. Терхегген. З усієї групи розладів орнітінового циклу аргінінемія є найрідкіснішою та найбільш доброякісною. Точна поширеність захворювання невідома. Зразкова частота народження – 1 на 1 000 000 чоловік. На сьогодні є відомості про 260 зареєстрованих випадків.

Аміак є токсичним продуктом обміну білків. Його знешкодження відбувається у клітинах печінки. Цей процес називається орнітиновим циклом і протікає в кілька етапів, що включають різні біохімічні перетворення. На останньому етапі в мітохондріях гепатоцитів під дією ферменту аргінази відбувається гідроліз аргініну з утворенням нетоксичних продуктів – орнітину та сечовини.

В основі розвитку аргінінемії лежить мутація гена ARG1, відповідального за утворення аргінази, внаслідок чого порушується процес знешкодження аміаку, виникає зростання концентрації аргініну, а потім і аміаку в крові. Ген локалізовано на 6 хромосомі (6q23.2). Клінічна маніфестація захворювання відбувається у разі передачі дитині мутантної копії гена від обох батьків, які є безсимптомними носіями. Спровокувати гіперамоніємію можуть інфекції, високий вміст білка в раціоні харчування, застосування деяких лікарських засобів,

Генетичний дефект одного з ферментів орнітінового циклу у людей з гіпераргінінемією призводить до гіперамоніємії. Її негативний вплив на організм багатогранний. Насамперед торкається енергетичний обмін. Аміак, порушуючи баланс біохімічних перетворень між амінокислотами та кетокислотами, значно пригнічує цикл трикарбонових кислот (цикл Кребса) – основне джерело АТФ (головної енергійної молекули) в організмі.

Найбільше страждає нервова тканина як найчутливіша до гіпоенергетичного стану. Внаслідок дефіциту субстратних сполук, пригнічується вироблення нейромедіаторів (норадреналіну, дофаміну, серотоніну та ін.), через що погіршується передача нервових імпульсів у центральній та периферичній нервовій системі.

Зв’язуючи іони водню, аміак викликає залужування крові (метаболічний алкалоз). Внаслідок цього кисень міцніше зв’язується з гемоглобіном і гірше проникає у клітини – розвивається тканинна гіпоксія. Цим частково можна пояснити патологоанатомічні зміни у головному мозку, що нагадують такі при ішемічних ураженнях.

Аміак стимулює синтез глутаміну в нервовій тканині, через що підвищується осмотичний тиск у нейронах та нейрогліальних клітинах. Це провокує їх набряк та набухання. Однак через те, що при аргінінемії цикл сечовини зачіпається на останньому етапі, тяжкість перерахованих вище патологічних процесів частіше не така виражена, як при інших формах первинних гіперамоніємій (дефіцит карбамоїлтрансферази, цитрулінемії і т.д.).

Оскільки захворювання має спадковий характер, клінічні симптоми дефіциту аргінази починають виявлятися вже з грудного віку (6 місяців), рідко з народження. З наростанням концентрації аміаку з’являються дратівливість, погіршення сну, блювання. Виникає гіпертонус м’язів, що доходить до спастичної диплегії, через що дитина не може стояти на ногах.

Внаслідок аміачної інтоксикації ЦНС, що триває, виникають атаксія, тремор, різкі хаотичні, що змінюються повільними і звивистими руху кистями рук і стопами (хореоатетоз). Характерні затримка зростання та фізичного розвитку (у 100% хворих). При аргінінемії страждає і психомоторний розвиток – виникає дефіцит уваги та гіперактивність, когнітивні та поведінкові порушення.

Аргінінемія досить рідко призводить до тяжких несприятливих наслідків (наприклад, пригнічення свідомості аж до коми не відбувається), якщо порівнювати її з іншими спадковими порушеннями орнітинового циклу. З основних ускладнень можна відзначити мікроцефалію, розумову відсталість, епілептичні напади, що виникають (у 60-75% пацієнтів). Через виражену спастичність м’язів нижніх кінцівок втрачається здатність до самостійного пересування, також можливі неконтрольоване сечовипускання та дефекації.

Курацію пацієнтів з гіпераргінінемією здійснюють педіатри та дитячі неврологи. Дуже важливу роль при обстеженні займає неврологічний огляд оцінка когнітивних функцій, м’язового опору при пасивному русі кінцівок. Для підтвердження діагнозу призначаються такі дослідження:

• Дослідження орнітінового цикла. У крові відзначається підвищений вміст аміаку та високий PH (алкалоз). У крові та спинномозковій рідині визначається підвищений рівень аргініну. Активність ферменту аргінази в еритроцитах значно знижена або відсутня.
• Аналіз сечі. Для аргінінемії характерна збільшена концентрація оротової кислоти в сечі, що може бути використане для диференціювання з дефіцитом орнітин-транскарбамоїлази. Також виявляється аміноацидурія – підвищена екскреція із сечею лізину, цистину, гліцину та ін.
• Генетичні дослідження. Молекулярно-генетичним аналізом у хворих на аргінінемію виявляється мутація ARG1.
• Церебральна МРТ. При нейровізуалізації у занедбаних випадках відзначається набряк, атрофія кори мозку.

Диференційна діагностика

Диференціальна діагностика аргінінемії проводитиметься з дитячим церебральним паралічем та іншими спадковими формами неврологічних порушень. Також може знадобитися диференціювати аргінінемію від інших розладів циклу сечовини.

Консервативна терапія

Пацієнти із встановленим діагнозом обов’язково мають бути госпіталізовані до стаціонару. Етіотропної та патогенетичної терапії аргінінемії на сьогоднішній день не розроблено. Усі методи лікування мають симптоматичний і паліативний характер. До них відносяться:

• Дієтотерапія. Насамперед необхідно обмежити надходження з їжею білка як основного субстрату утворення аміаку. Калорійність їжі компенсується за рахунок збільшення частки жирів та вуглеводів. Повна відмова від білка вкрай не рекомендується, оскільки це може спровокувати процеси катаболізму, тобто розпаду власних білків організму та посилення гіперамоніємії.
• Знешкодження аміаку. Для зв’язування та нейтралізації токсичних ефектів аміаку застосовуються бензоат, фенілацетат або фенілбутират натрію.
• Протиепілептичні ЛЗ. При виникненні судомних нападів застосовують протиепілептичні препарати. Максимально слід уникати призначення вальпроєвої кислоти, оскільки вона провокує гіперамоніємію.
• Гемодіаліз. Для усунення вираженої гіперамоніємії призначається гемодіаліз.

Експериментальне лікування

Продовжуються дослідження з пошуку та розробки ефективних лікарських препаратів для лікування аргінінемії. Є позитивні результати клінічних досліджень замісної ферментної терапії пелігованої людської аргінази. Перспективною є можливість генної терапії – використання мРНК, редагування гена ARG1 за допомогою синтетичних аденовірусів.

Для більшості пацієнтів з аргінінемією при своєчасному діагностуванні та призначенні лікування прогноз залишається сприятливим. Найчастіше вдається досягти високої тривалості життя. При ранній маніфестації та пізньому зверненні за допомогою внаслідок інтоксикації ЦНС аміаком ураження можуть залишитися незворотними, що погіршує прогноз щодо якості життя хворого.

Первинна профілактика аргігінемії полягає у пренатальній діагностиці та перериванні вагітності. Як вторинна профілактика існує розширений неонатальний скринінг за допомогою тандемної мас-спектрометрії, яка дозволяє оцінити концентрацію аргініну та активність аргінази. Людям із уже встановленим діагнозом, у разі виникнення будь-яких інших захворювань, при доборі лікарського препарату слід віддавати перевагу тим, які не метаболізуються у печінці.