Аспіринорезистентність

Аспіринорезистентність – це нездатність ацетилсаліцилової кислоти пригнічувати тромбоутворення. Стан виникає при порушенні схеми лікування, зниженні біодоступності ліків, генетичних поліморфізмів або інших причин неадекватної реакції тромбоцитів на АСК. Аспіринорезистентність проявляється підвищеним ризиком інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, тромбозів та тромбоемболії іншої локалізації. Діагностика включає трансмісивну агрегометрію, аналіз на тромбоксан, використання систем-аналізаторів тромбоцитарної функції. Пацієнтам із резистентністю до аспірину потрібна індивідуальна корекція антитромботичної терапії.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК), або аспірин, – один з найвідоміших і найчастіше призначених представників НПЗЗ. Препарат використовується в кардіології як «золотий стандарт» антиагрегантної терапії для запобігання тромбоемболічним ускладненням. Аспірин регулярно приймають близько 25-36% дорослих, у віковій категорії старше 65 років цей показник зростає до 50%. Однак на практиці у 2-45% пацієнтів (за різними даними) зустрічається нечутливість до дії ліків – аспіринорезистентність, що підвищує ризик кардіоваскулярних кризів та потребує корекції терапії.

Принцип дії аспірину – пригнічення циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) тромбоцитів, у результаті зменшується утворення попередників тромбоксану. Блокада синтезу тромбоксану А2, що спричиняє активацію тромбоцитів та їх агрегацію, призводить до зниження ризику тромбоутворення. У нормі ефект АСК зберігається протягом усього періоду життя тромбоциту, що становить 7-10 діб. Резистентність до препарату виникає під дією різних причин:

• Низька прихильність до лікування. Один з найчастіших факторів, який визначається самоконтролем пацієнта, його довірою до лікаря та готовністю дотримуватися рекомендацій. Перш ніж оцінювати інші причини, обов’язково виключають випадкові пропуски доз або свідому відмову від прийому АСК, що призводить до помилкової аспіринорезистентності.
• Погана біодоступність. Аспіринорезистентність нерідко виникає у людей із супутніми захворюваннями шлунково-кишкового тракту (хронічний гастрит, ентерит, синдром мальабсорбції), через які погіршується всмоктування ліків у кров. Зниження ефектів АСК частіше буває при вживанні препаратів у кишковорозчинній оболонці.
• Поліпрагмазія. Люди з ішемічною хворобою серця та серцевою недостатністю найчастіше приймають велику кількість препаратів, які можуть конкурувати один з одним при неправильному доборі схеми лікування. Ризик аспіринорезистентності збільшується, якщо хворий без відома лікаря приймає додаткові ліки чи БАДи.
• Патологія тромбоцитів. Недостатня чутливість до АСК пов’язана з посиленим оновленням тромбоцитарної популяції, стрес-індукованою гіперпродукцією ЦОГ-2, активацією червоних кров’яних пластин під впливом аденозинфосфату.
• Генетичні причини. Описано нуклеотидні поліморфізми в генах, які кодують рецептори глікопротеїну, колагену, циклооксигенази 1-го та 2-го типу. У цьому випадку аспірин не здатний придушити продукцію тромбоксану А2 і істотно вплинути на утворення тромбів.
• Метаболічний синдром. При цій патології часто спостерігається гіперхолестеринемія, яка знижує чутливість тромбоцитарних рецепторів до біоактивних речовин. Також змінюються реологічні властивості крові та системи гемостазу, посилюється процес глікування тромбоцитарних білків.

Біохімічні механізми формування аспіринорезистентності досі викликають дискусії серед експертів у сфері кардіології та ангіології. В останні роки переважає гіпотеза, що справжня нечутливість до ефектів ліків може бути пов’язана лише з генетичними порушеннями. Всі інші випадки відносять до так званої псевдорезистентності, що розвивається ще до етапу впливу АСК на систему тромбоцитів.

Велике значення надають фармакокінетичній аспіринорезистентності, яка обумовлена ​​порушеннями на етапі всмоктування препарату. Дослідження показують, що застосування форм АСК із уповільненим вивільненням супроводжується зниженням ефекту ліків у 8% випадків, кишковорозчинних оболонкових таблеток – у 17%. При використанні класичних таблеток аспірину у цієї групи хворих ознаки резистентності виявляються вкрай рідко.

Нечутливість до ацетилсаліцилової кислоти – синдром, який не викликає клінічних проявів. Його виявляють лише з допомогою спеціальних лабораторних досліджень. Непрямою ознакою аспіринорезистентності служить тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоемболічні ускладнення (інфаркт міокарда, інсульт), що виникають у хворих, які отримують антиагрегантну терапію та суворо дотримуються лікарських призначень.

Закономірним клінічним результатом аспіринорезистентності вважається підвищення ризику несприятливих подій з боку кардіоваскулярної системи. При нечутливості до лікування ймовірність великих судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, раптової смерті) зростає у 1,8-3 рази, порівняно з пацієнтами, які відповідають на лікування ацетилсаліциловою кислотою.

Аспіринорезистентність також є маркером ризику венозних тромбоемболічних ускладнень: тромбозу підшкірних і глибоких вен на ногах, тромбофлебіту, тромбоемболії легеневої артерії. Найбільш небезпечний стан – ТЕЛА, яка в 10-20% випадків завершується смертю пацієнта і вважається однією з основних причин летальних наслідків у госпіталізованих хворих.

Визначення аспіринорезистентності є серйозною проблемою для лікаря-кардіолога через відсутність клінічних проявів та стандартизованого підходу до обстеження таких пацієнтів. Показанням до поглибленого обстеження є незадовільні результати коагулограми, прогресування основного захворювання, відсутність очікуваних ефектів від лікування. Щоб визначити резистентність до АСК, використовуються такі методи:

• Світлова трансмісивна агрегометрія. Дослідження активності тромбоцитів цим способом визнано золотим стандартом для підтвердження аспіринорезистентності. Аналіз ґрунтується на оцінці реакції збагаченої тромбоцитами плазми та індуктора тромбоцитів. Початок агрегації клітин вказує на резистентність до аспірину.
• Аналізатори функції тромбоцитів. Зважаючи на складність і трудомісткість попереднього методу дослідження, у клінічній практиці активно застосовують простіші аналізи – PFA-100, VerifyNow, Impact-R.
• Аналіз рівня тромбоксану. Для оцінки ефективності аспірину використовують дослідження крові на рівень тромбоксану В2, який виступає як основний метаболіт тромбоксану А2. Також проводять аналіз сечі на похідні цих речовин, що виділяються через нирковий фільтр.
• Оцінка ризику тромбоутворення. Для дослідження поточного стану системи зсідання крові призначають розширену коагулограму, визначення рівня Д-димеру та гомоцистеїну. За показаннями проводять дослідження поліморфізмів у генах протромбіну, фактора Лейдена та MTHFR.

Стратегія подолання нечутливості до АСК визначається етіологічними чинниками цього стану. Спочатку необхідно виявити і усунути всі причини, що модифікуються: оцінити ступінь прихильності хворого до терапії, адекватність призначеної дози, ефективність конкретної лікарської форми і торговельного найменування препарату. Також слід виключити небажані взаємодії між ліками.

При вирішенні питання про лікування аспіринорезистентності кардіологи та клінічні фармакологи стикаються з багатьма труднощами. Найбільш ефективними та біодоступними визнано прості форми АСК, які практично не викликають аспіринорезистентності. Однак їх тривале застосування обмежене високим ризиком НПЗП-гастропатії та НПЗП-ентеропатії. Складнощі також бувають при доборі адекватної дози, яка визначається вагою та станом здоров’я пацієнта.

При істинній аспіринорезистентності та неефективності попередніх заходів рекомендовано альтернативну терапію похідними тієнопіридину. Препарати виявляють антиагрегантні властивості, але за механізмом дії відрізняються від АСК. За даними Кокрейновських оглядів, результативність терапії можна порівняти з ефектами від аспірину. Перевагою нової групи препаратів називають порівняно низький ризик гастриту та кровотеч із ШКТ на фоні лікування.

При псевдорезистентності прогноз сприятливий, оскільки виявлення та усунення причинних факторів покращує результати терапії аспірином. Якщо нечутливість спричинена змінами у тромбоцитах, результат визначається можливістю альтернативного лікування. Профілактика аспіринорезистентності передбачає хорошу комунікацію між лікарем та пацієнтом, уникнення поліпрагмазії, раціональний підбір антиагрегантної терапії для хворих із групи ризику.