Аутоімунний лімфопроліферативний синдром

Аутоімунний лімфопроліферативний синдром – група генетично обумовлених захворювань, які виникають через спадкові або соматичні мутації в генах, що відповідають за різні етапи FAS-обумовленого апоптозу. Симптоматика може бути варіабельною і найчастіше включає лімфаденопатію, спленомегалію і різноманітні аутоімунні ураження системи крові, печінки, щитовидної залози. Діагностика аутоімунного лімфопроліферативного синдрому проводиться на підставі результатів загального та біохімічного аналізів крові, біопсії лімфатичних вузлів, генетичних досліджень. Специфічного лікування захворювання зараз немає, застосовують комбінації імуносупресивної та цитотоксичної терапії.

Аутоімунний лімфопроліферативний синдром (АЛС, ALPS, синдром Канале-Сміт) – група імунодефіцитних станів, що характеризуються аутоімунними цитопеніями, лімфаденопатією, спленомегалією. Перші дані про захворювання стали надходити в 1968 році, після чого незабаром почалося бурхливе вивчення патології. Спочатку АЛС був віднесений до первинних імунодефіцитів, проте згодом були виявлені форми синдрому, зумовлені соматичними мутаціями в дитячому та підлітковому організмі.

Дані про зустрічальність у різних дослідників досить сильно різняться, на сьогоднішній момент описано понад 500 випадків різних форм аутоімунного лімфопроліферативного синдрому. Спадкові форми захворювання передаються за аутосомно-домінантним типом, при цьому у розвитку вроджених форм також досить велика роль спонтанних мутацій. Серед хворих з однаковою частотою зустрічаються як хлопчики, і дівчатка.

З’ясовано, що будь-якого типу АЛС є порушення FAS-опосередкованого апоптозу лімфоцитів. При утворенні Т-лімфоцитів ті лінії, які здатні атакувати власні тканини, знищуються за рахунок активізації CD-95 рецепторів (Fas-рецепторів) на поверхні їх мембрани. Активація CD-95, що відноситься до групи рецепторів фактора некрозу пухлин, запускає багатостадійну реакцію за участю каспаз, яка закінчується апоптоз клітини.

При аутоімунному лімфопроліферативному синдромі генетичні мутації призводять до блоку цього процесу на певному етапі, через що усунення потенційно небезпечних клонів Т-лімфоцитів не відбувається і вони починають накопичуватися в лімфатичних вузлах. Крім того, створюються умови для аутоімунного ураження органів та тканин.

Найчастіше зустрічаються спадкові та спонтанні мутації в гені TNFRSF6, який кодує власне Fas-рецептор. При цьому порушення структури білка (особливо домену, який відповідає за взаємодію з FADD-молекулою) призводить до того, що він стає нездатним виконувати свої рецепторні функції та активізувати апоптоз. Можливі і соматичні мутації в гені FAS, які повною мірою виявляють себе в пізньому дитячому чи підлітковому періоді, і тому їх відносять до окремої групи АЛС.

Другий за поширеністю варіант аутоімунного лімфопроліферативного синдрому обумовлений мутацією в гені CASP10, що кодує цистин-аспарагін кислотну протеазу (каспаза-10). Цей білок відіграє ключову роль передачі сигналу про апоптоз з клітинної мембрани в ядро ​​клітини. До цього варіанта відносять і мутації гена CASP8.

Третім за поширеністю є аутоімунний лімфопроліферативний синдром, який викликаний мутацією в гені FASLG, що кодує Fas-ліганд або рецептор CD-178. Він відіграє допоміжну роль розпізнаванні чинників, стимулюючих апоптоз, і бере участь у передачі сигналу у клітину.

Деякі форми АЛС обумовлені мутацією гена NRAS, який кодує «малий G-білок», що бере участь як вторинний месенджер у передачі сигналів з мембрани в клітину, в тому числі і ядро. Приблизно у третині випадків аутоімунного лімфопроліферативного синдрому лікарям-імунологам не вдається встановити безпосередню причину захворювання.

За допомогою методів сучасної генетики вдалося виявити шість основних форм АЛС:

ALPS 1A – викликана мутацією гена TNFRSF6, розташованого на 10-й хромосомі, найчастіше має вроджений характер, успадковується за аутосомно-домінантним типом. За статистикою, понад 40% АЛС відносяться саме до цього різновиду.

ALPS 1В – обумовлена ​​мутацією гена FASLG, також досить часто призводить до вродженого аутоімунного лімфопроліферативного синдрому. До цього типу відносять близько 10% всіх клінічних випадків АЛС.

ALPS 1m – її причиною є соматичні мутації в гені FAS, що виникають у дитячому або підлітковому віці і тому призводять до пізніх форм АЛС. При цьому пошкодження гена має відбутися в поліпотентній клітині-попередниці, яка здатна дати початок багатьом лініям лімфоцитів. За цієї форми найчастіше виникає раптова мимовільна ремісія захворювання.

ALPS 2 – викликана мутацією в генах CASP10 та, за деякими даними, CASP8, які кодують білки-каспази, що передають сигнал про апоптоз від рецептора до ядра клітини. Ця форма аутоімунного ліфопроліферативного синдрому становить приблизно 25% від усіх випадків захворювання, може бути як уродженою, так і проявитися у старшому віці.

ALPS 3 – мутація якого гена та характер її наслідування при цій формі невідомі. Особливістю такого варіанта АЛС є порушення як FAS-, а й IL2-опосередкованого апоптозу, і навіть тяжчий характер течії.

ALPS 4 – обумовлена ​​мутацією гена NRAS, також кодує білки-передавачі внутрішньоклітинного сигналу. Даний тип аутоімунного лімфопроліферативного синдрому характеризується більш доброякісним перебігом та помірною вираженістю симптомів.

Симптоми АЛС досить варіабельні через велику кількість мутацій, які можуть призводити до такого стану. Початок захворювання можна помітити вже на 15 день після народження (при вроджених формах), у дитячому або підлітковому віці у разі соматичних мутацій у генах FAS, CASP10 або NRAS. Зазвичай першим проявом захворювання є лімфаденопатія – пахвові, пахові або шийні лімфатичні вузли збільшуються в розмірах, але при цьому безболісні і не спаяні з тканинами, що оточують. Реєструється спленомегалія, у деяких випадках вона супроводжується збільшенням печінки (гепатоспленомегалія).

Аутоімунні прояви АЛС реєструються зазвичай через деякий час після лімфаденопатії та збільшення селезінки. В основному це ураження кров’яних паростків – тромбоцитопенія, гемолітична анемія, що призводить до жовтяниці, зрідка нейтропенія. Крім крові, аутоімунному ураженню можуть піддаватися органи ШКТ (виникають гастрит, панкреатит, коліт, аутоімунний гепатит). На шкірі можуть проявлятися ознаки васкуліту, роблячи клініку аутоімунного лімфопроліферативного синдрому схожою з такою при системному червоному вовчаку. Крім того, можуть виникати аутоімунні форми тиреоїдиту, гломерулонефриту, уражатися суглоби, тканини ока (іридоцикліт, увеїт). Нерідкі поразки центральної нервової системи – епілептичні напади, мієліти, мозочкова атаксія.

Виразність симптомів та їх кількість може значно змінюватись у кожного конкретного хворого. Крім того, при аутоімунному лімфопроліферативному синдромі в десятки разів зростає ризик розвитку злоякісних пухлин, так як клони пухлинні лімфоцитів також усуваються за допомогою апоптозу.

Приблизно в 20% випадків АЛС призводить до неходжкінських лімфом (лімфома Беркітта, фолікулярна лімфома), описані й інші онкологічні захворювання. Внаслідок цього прояви АЛС можуть бути помилково визначені як наслідок пухлинної інфільтрації лімфоїдної тканини. Серед інших ускладнень аутоімунного лімфопроліферативного синдрому найчастіше зустрічається травматичний розрив селезінки, сепсис та інші інфекційні ураження.

Діагностика АЛС проводиться на підставі огляду, а також лабораторних, імунологічних та генетичних досліджень. При огляді виявляють збільшення більш як трьох груп лімфатичних вузлів, спленомегалію, збільшення печінки. Аналіз крові може показувати зменшення кількості деяких клітин (анемію, тромбоцитопенію), у частини хворих визначається висока (до 30%) еозинофілія. Проба Кумбса позитивна, у біохімічному аналізі крові визначається виражена гіпергаммаглобулінемія.

Одним із високочутливих методів імунологічної діагностики аутоімунного лімфопроліферативного синдрому є проточна імуноцитофлюориметрія, що проводиться з метою виявлення кількості лімфоцитів з атиповим набором рецепторів (CD3+CD4-CD8-). При АЛС кількість таких клітин перевищує 1% усіх лімфоцитів. У біоптаті лімфатичних вузлів визначається фолікулярна гіперплазія, результатом гістологічного дослідження селезінки є лімфоїдна гіперплазія.

Лікарем-генетиком може бути секвенування гена FAS з метою виявлення мутацій, що стали причиною аутоімунного лімфопроліферативного синдрому. З урахуванням значної величини цього гена для прискорення та здешевлення процедури пошук може бути здійснений лише в окремих екзонах гена FAS, в яких найчастіше виявляються порушення – ці ділянки називають гарячими точками. Таким чином, за допомогою генетичної діагностики можна визначити АЛС лише 1А, 1В та 1m типів. Методики визначення інших форм АЛС генетичними методами нині не розроблені. Вивчення спадкового анамнезу у ряді випадків буде неефективним через значну частку форм захворювання, викликаних соматичними мутаціями.

Етіотропне лікування аутоімунного лімфопроліферативного синдрому не розроблено, патогенетична терапія зводиться до застосування імуносупресивних та цитотоксичних засобів. Як засоби, що пригнічують аутоімунну активність, найчастіше використовують кортикостероїди (преднізолон, дексаметазон). До специфічних препаратів, що обмежують швидкість проліферації лімфоцитів, відносять мофетил мікофенолату, сиролимус. Також при аутоімунному лімфопроліферативному синдромі активно застосовуються традиційні цитотоксичні засоби – метотрексат, циклоспорин А та інші.

При значному збільшенні селезінки або відсутності ефекту від консервативного лікування вдаються до спленектомії. Пересадка кісткового мозку та використання стовбурових клітин у довгостроковій перспективі давали лише тимчасовий ефект. При значно виражених гематологічних порушеннях застосовують гемотрансфузію, введення еритроцитарної або тромбоцитарної маси. Хворому слід уникати фізичних навантажень, використовувати високовітамінну дієту.

Прогноз захворювання, через високу варіабельність та вираженість симптомів, невизначений або несприятливий. У більшості хворих прояви захворювання поступово наростають, згодом призводячи до летальної анемії, тромбоцитопенії, біліарного цирозу печінки. Також важливу роль у прогнозі відіграють порушення імунітету, оскільки нерідко причиною смерті є сепсис та інші інфекційні ураження. У прогнозі аутоімунного лімфопроліферативного синдрому слід враховувати і підвищений ризик онкологічних захворювань, приблизно п’ята частина хворих помирає від різних типів лімфом. У деяких випадках виникає спонтанна та тривала ремісія патології.