Балканская эндемическая нефропатия

Балканская эндемическая нефропатия — это невоспалительное тубулоинтерстициальное поражение почечной паренхимы у людей, проживающих в эндемичных регионах Балкан. Проявляется астеническим синдромом, болями в пояснице, бледностью и медным оттенком кожных покровов, ксантохромией, макрогематурией, полиурией, полидипсией. Диагностируется с помощью общего и биохимического анализов крови, мочи, УЗИ, МРТ, КТ, МСКТ почек, общей и экскреторной урографии, нефросцинтиграфии, гистологического исследования биоптата. Пациентам рекомендована симптоматическая антианемическая, антиишемическая, детоксикационная, заместительная почечная терапия, пересадка почек.

Впервые балканская эндемическая нефропатия (БЭН) была описана как югославский нефрит в 1942 году. В 1956 году поступили сообщения о выявлении почечной патологии с аналогичной клинической картиной у жителей болгарских и румынских сел. В качестве самостоятельной нозологической единицы БЭН была признана экспертами ВОЗ в 1964 году. Большинство случаев невоспалительного тубулоинтерстициального нефрита зарегистрировано у жителей сельских районов стран Балканского полуострова (Болгарии, Боснии и Герцеговины, Румынии, Сербии, Словении, Хорватии), расположенных на притоках Дуная. Заболеваемость в очагах достигает 30-33%. Все эндемичные территории находятся на равнинах в окружении холмов или в поречьях, чередуются с неэндемичными регионами. Основной контингент пациентов составляют 30-60-летние сельские жители. До 40-45 лет женщины страдают вдвое чаще мужчин, позднее это различие выравнивается. У жителей городов, детей и подростков заболевание обычно не выявляется. При раннем выезде эмигранты из балканских стран заболевают редко. У иммигрантов БЭН может развиться через 15-20 лет проживания в очаге.

Этиология заболевания окончательно не установлена. Специалистами в сфере урологии и нефрологии разрабатывается несколько теорий происхождения патологии, каждая из которых частично подтверждается статистическими данными и результатами наблюдений. Для окончательного установления причин поражения почек у жителей балканского региона требуется проведение более масштабных исследований. Предположительно этиологическими факторами эндемической нефропатии могут быть:

• Инфекционные агенты. По мнению авторов вирусной и прионной теорий возникновения балканской тубулоинтерстициальной нефропатии, хроническое прогредиентное течение с длительным бессимптомным периодом соответствует признакам медленной инфекции. Косвенным подтверждением инфекционного генеза заболевания является выделение цитопатогенных агентов из биологических субстратов пациентов и возможность заражения лабораторных животных (морских свинок, крыс). Возбудитель БЭН пока не установлен, однако уже полностью исключена роль бактерий в развитии эндемической формы нефропатии.
• Нефротоксичные микотоксины. Достаточно убедительна теория, согласно которой эндемическая балканская нефропатия является хроническим охратоксикозом. В качестве основного нефротоксина рассматривается охратоксин А, который продуцируется некоторыми плесневыми грибами и попадает в организм человека с мучными изделиями из контаминированного зерна. Основные аргументы в пользу микотоксического происхождения заболевания — выявление у жителей эндемичных районов повышенной концентрации охратоксина в крови и сходство патоморфологических изменений с нефрологической патологией у животных, страдающих охратоксикозом.
• Аристолоховая кислота. Теория американских ученых связывает развитие балканской нефропатии с употреблением продуктов, загрязненных семенами ломоносовидного кирказона. В этом сорняке, массово поражающем пшеничные поля эндемичных территорий, содержится аристолоховая кислота, обладающая канцерогенными и нефротоксичными свойствами. В подтверждение теории использованы данные о развитии «травяной китайской нефропатии» у бельгийских пациенток, принимавших растительные препараты с кирказоном. Теория не объясняет отсутствие эндемии в других регионах, где распространено это растение.
• Плиоценные лигниты. На большинстве эндемичных территорий выявлены залежи плиоценовых лигнитов — самой молодой разновидности бурого угля на Балканах. В их состав входят ароматические амины, провоцирующие возникновение уроэпителиального рака. Поскольку такие лигниты имеют рыхлую структуру, они легко размываются водой и попадают в питьевые колодцы ферм и сельских поселений. Частое развитие плоскоклеточного рака мочеточников и лоханок в балканских регионах с высокой заболеваемостью нефропатией косвенно подтверждает общность этиологии этих заболеваний, однако лигниты выявлены не во всех эндемичных районах.
• Генетический фактор. Поскольку эндемический вариант нефропатии часто имеет семейный характер, некоторые исследователи высказывают идеи о роли наследственной предрасположенности. По их мнению, наследуемая мутация повышает чувствительность почечной мезенхимы к действию нефротоксичных модифицирующих факторов. Не исключено, что БЭН является результатом дизэмбриогенетических нарушений, приводящих к уменьшению количества нефронов и снижению функционального резерва почек. Аргументом в пользу генетической теории стало выявление у пациентов изменений в 3-й хромосоме.

Отдельно изучается роль экологических факторов в возникновении эндемической ренальной патологии. В образцах грунта, питьевой воды, местных продуктов питания определяются повышенные концентрации некоторых ионов, оказывающих нефротоксичный эффект (ванадия, кадмия, марганца, меди, свинца, хрома и др.), часть из которых в большом количестве обнаруживается в биологических тканях погибших больных. Механизм развития нефропатии при дисбалансе минералов и их опасные комбинации пока не установлены. Кроме того, некоторые урологи-практики рассматривают БЭН как вариант первичного амилоидоза.

Хотя механизм развития балканской эндемической тубулоинтерстициальной нефропатии все еще уточняется, ученым удалось составить достаточно полную картину патоморфологических изменений, происходящих в почках. Толчком к возникновению расстройства вероятнее всего становится экспрессия мутировавшего гена или модификация ДНК под влиянием длительного действия возможного провоцирующего фактора (охратоксина А, аристолоховой кислоты, вируса, приона, ароматических аминов и др.). Существенную роль в формировании склеротических процессов могут играть аутоиммунные механизмы.

Первыми обычно поражаются нефроны: утолщается их базальная мембрана, расширяется мезангий клубочков. Одновременно появляются гидропические дистрофические изменения в эпителии проксимальных канальцев, которые впоследствии усугубляются утолщением, гиалинизацией, расслоением базальной мембраны. Активное разрастание межуточной соединительной ткани приводит к развитию внеклеточного и периваскулярного склероза, усиливающегося за счет ишемии почечной паренхимы на фоне утолщения стенок сосудов, фиброза их интимы и асимметричного сужения просвета. Процессы фиброза, склероза, гиалинизации стромы, атрофии большинства проксимальных канальцев и части гломерул завершаются тяжелым нефросклерозом с уменьшением размеров почек в 2,5-4 раза до 40-70 г.

Симптоматика нарастает медленно, на начальных этапах отличается неспецифичностью. Обычно пациенты с балканской нефропатией отмечают слабость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, незначительную болезненность в поясничной области. В последующем дискомфортные ощущения усиливаются, периоды тяжести и тупой боли в пояснице сменяются болевыми приступами. Кожа становится бледной, иногда с медным оттенком, на ладонях и подошвах постепенно желтеет. По мере прогрессирования нефропатии появляются непереносимость физических нагрузок, жажда, увеличение диуреза, сухость и недостаточный тургор кожных покровов. Возможно покраснение мочи за счет присутствия эритроцитов (макрогематурия). Отеки наблюдаются крайне редко. У 20% больных развивается артериальная гипертензия.

Из-за раннего нарушения синтеза эритропоэтина эндемическая нефропатия еще на доклинических стадиях осложняется нормо- или гипохромной анемией, приводящей к гипоксии мозга, миокарда, других органов и тканей. Жители балканского региона, страдающие поражением почек, в 100 раз чаще, чем проживающие на других территориях, заболевают высокодифференцированным переходноклеточным раком лоханок и мочеточников. Это злокачественное новообразование выявляется почти у 40% пациентов с БЭН, причем у 10% больных опухолевый процесс является двухсторонним. При присоединении инфекции возможно возникновение пиелонефрита. В части случаев развивается нефролитиаз. Исходом балканской нефропатии становится тяжелая почечная недостаточность, приводящая к гибели от уремии с токсическими полиорганными расстройствами.

При постановке диагноза учитывают длительность проживания в эндемичном районе, динамику нарастания клинической картины, данные лабораторно-инструментального обследования. Диагностический поиск направлен как на верификацию заболевания, так и на оценку функциональной состоятельности канальцевого аппарата. Диагностика балканской эндемической нефропатии на латентной стадии заболевания обычно затруднена. У таких пациентов существенно повышается значимость географического критерия. Наиболее информативными методами исследований являются:

• Общий анализ мочи. Характерно уменьшение удельного веса мочи ниже 1003, канальцевая протеинурия до 1 г/сут с выделением преимущественно низкомолекулярного β2-микроглобулина, а на поздних стадиях — α1-, α2-, β-, γ-глобулинов, микрогематурия. В собранном материале часто определяется глюкоза.
• Общий анализ крови. Ранним диагностическим признаком БЭН является анемия. У пациентов уменьшается общий уровень эритроцитов, гемоглобина, при гипохромном нарушении кроветворения снижается цветной показатель (ЦП). Содержание лейкоцитов, соотношение их видов, СОЭ обычно не изменены.
• Биохимический анализ крови. Недостаточность фильтрующей функции гломерул выявляется на поздней стадии нефропатии. Повышается сывороточная концентрация креатинина, мочевой кислоты, азота мочевины, макроэлементов. Нарушение ренальной фильтрации подтверждается пробой Реберга.
• Нефрологический комплекс. Уже на доазотемической стадии БЭН увеличивается уровень экскреции с мочой аминокислот, нарушается выделение аммония, мочевой кислоты. При развитии почечной недостаточности изменяется содержание в моче креатинина, мочевины, калия, натрия, кальция, фосфора.
• УЗИ почек. Эхографическое исследование более показательно на терминальных этапах эндемической нефропатии: почки симметрично уменьшены в размерах, имеют однородную структуру, не содержат кальцинатов. При необходимости УЗИ может дополняться обзорной рентгенографией, КТ, МСКТ, МРТ почек.
• Гистология почечного биоптата. В полученном материале определяются признаки дистрофии и атрофии проксимальных канальцев, отека межуточной ткани и эндотелия капилляров стромы, выявляются единичные макрофаги. На поздних этапах превалирует морфологическая картина тубулоинтерстициального склероза.

Для оценки фильтрующей способности почек может проводиться экскреторная урография, нефросцинтиграфия. Эндемическую балканскую нефропатию дифференцируют с хроническим гломерулонефритом, пиелонефритом, анальгетической лекарственной нефропатией, цистинозом, интоксикационной нефропатией вследствие отравления ртутью, солями свинца, кадмия. По показаниям уролог или нефролог привлекают к осмотру пациента онколога, токсиколога, терапевта.

Этиотропная терапия заболевания не предложена. Врачебная тактика направлена на коррекцию симптомов, нефропротекцию, уменьшение прогредиентности БЭН. Для снижения нагрузки на почки рекомендован отказ от тяжелой физической работы, достаточный отдых, ограничение потребления соли, белковых продуктов, воды (с учетом стадии балканской нефропатии). В зависимости от выраженности клинических проявлений и наличия осложнений проводится симптоматическая терапия, включающая:

• Противоанемические средства. Для стимуляции кроветворения могут применяться препараты железа, фолиевая кислота, эритропоэтины, анаболические стероиды. Больным с выраженной анемией иногда переливают эритроцитарную массу.
• Антикоагулянты и антиагреганты. Улучшение реологических свойств крови и ренального кровотока позволяет уменьшить ишемию и несколько затормозить фиброз. В терминальных стадиях медикаменты данной группы не применяются из-за усиления кровоточивости.
• Детоксикация. На начальном этапе используются энтеросорбенты, противоазотемические фитопрепараты. При нарастании почечной недостаточности пациентов переводят на заместительную терапию (гемодиализ, перитонеальный диализ, гемофильтрацию и др.).
• Пересадка почки. Трансплантация донорской почки — радикальный метод лечения балканской нефропатии на терминальных стадиях. По результатам наблюдений, случаев рецидива заболевания в трансплантированной почке не отмечалось.

Патологические процессы в почках, возникающие при эндемической нефропатии, необратимы и при отсутствии медицинской помощи приводят к смерти в течение 5-10 лет с момента появления клинических симптомов заболевания. Около половины пациентов умирают в первые 2 года после диагностики БЭН. Из-за неясности этиопатогенеза профилактика затруднена. В качестве возможных мер, предупреждающих развитие уропатологии, предлагается как можно более раннее отселение жителей эндемических очагов на другие территории, исключение близкородственных браков представителей семей, у которых выявлялась балканская нефропатия. Возможную положительную роль может сыграть улучшение экологической обстановки: качественная фильтрация воды, борьба с ломоносовидным кирказоном, грибковым поражением зерновых культур, контроль загрязненности продуктов питания охратоксином А. Вторичная профилактика направлена на скрининговый урологический контроль контингентов из группы риска.