CADASIL-синдром

CADASIL-синдром – це церебральна аутосомно-домінантна артеріопатія із субкортикальними інфарктами та лейкоенцефалопатією. Захворювання виникає при мутації в гені NOTCH3, що передається по аутосомно-домінантному механізму. Патологія проявляється мігренню та мігренеподібними головними болями, повторними лакунарними інсультами, прогресуючою судинною деменцією. Діагностика синдрому CADASIL включає КТ та МРТ мозку, аналіз на мутації NOTCH3, дослідження шкірних біоптатів. Лікування спрямоване на усунення основних симптомів: протимігренозна терапія, прийом ноотропів та вазоактивних засобів, нормалізація емоційного стану.

Синдром CADASIL (ЦАДАСИЛ) вперше описаний у 1955 р. у двох сестер, в анамнезі яких було зафіксовано повторні випадки інсульту. Генетичні основи захворювання детально вивчені у 1993-1996 роках. Поширеність патології становить близько 1 випадку на 100 тис. населення, чоловіки та жінки хворіють однаково часто. На сьогодні описано понад 500 сімей з множинними випадками CADASIL-синдрому. Незважаючи на рідкість, патологія не втрачає актуальності в практичній неврології та генетиці через високий ризик життєзагрозних ускладнень.

CADASIL-синдром розвивається при аномалії NOTCH3 – гена, розташованого на 19-й хромосомі. Він кодує трансмембранні рецептори та відіграє важливу роль у формуванні м’язового шару артерій. Більше 95% випадків посідає міссенс-мутації, у яких відбувається точкова заміна однієї підстави в кодоні гена. В результаті цього в структурі білка з’являється інша амінокислота, що порушує просторову структуру та функції трансмембранного протеїну.

Тип успадкування – аутосомно-домінантний. Генна мутація передається з однаковою частотою хлопчикам і дівчаткам, у розвиток захворювання досить наявності аномального гена в одного з батьків. CADASIL-синдром проявляється у кожному поколінні. У медичній літературі згадується можливість появи мутації de novo за відсутності обтяженої спадковості. Це пов’язують із порушеннями на етапі утворення статевих клітин та їх злиття при зачатті.

Механізм розвитку синдром вивчений недостатньо добре. Передбачається, що пусковим фактором захворювання є генетично обумовлені зміни в стінках артерій. Відбувається потовщення середньої оболонки дрібних судин, спровоковане фіброзною проліферацією базальної мембрани та відкладенням гранулярних включень. Такі морфологічні зміни викликають звуження судинного просвіту та гіпоперфузію тканин.

Для CADASIL-синдрому характерна переважна поразка церебральних артерій, які кровопостачають білу речовину головного мозку. Хронічна ішемія провокує порушення передачі нервових імпульсів, погіршує зв’язок між різними відділами центральної нервової системи. Судинна патологія супроводжується ураженням гематоенцефалічного бар’єру, підвищеним ризиком набряку мозку. Порушення кровотоку також призводять до викиду ендотеліну, що посилює вазоконстрикцію.

Найчастіше CADASIL-синдром маніфестує у віці 20-30 років. Виникають епізодичні головний біль, які відповідають типовій клінічній картині мігрені. Больовий синдром має односторонній характер, сторона ураження може змінюватись при повторних нападах. Болі помірні або інтенсивні, суттєво порушують працездатність та повсякденне життя пацієнта. У 20-40% хворих виникає типова мігрень із аурою.

Основна ознака CADASIL-синдрому у 60-85% хворих – церебральна ішемія, яка проявляється у вигляді транзиторних ішемічних атак (ТІА) чи інсульту. Для цього захворювання характерний ранній початок симптоматики – у віці до 50 років за відсутності гіпертонічної хвороби, атеросклерозу та інших типових предикторів кардіоваскулярних ускладнень. Більшість пацієнтів спостерігаються повторні епізоди ішемії.

При синдромі CADASIL відбувається ураження речовини мозку в басейні невеликої артерії, тому в клінічній картині переважають осередкові симптоми: порушення рівноваги та координації рухів, проблеми із зором, слухом чи мовленням, локальні парези та зниження чутливості. При ТІА зміни оборотні, тому всі ознаки безвісти зникають протягом 24 годин. Для ішемічного інсульту характерна стійка симптоматика.

У 20% випадків захворювання супроводжується емоційними порушеннями. Найчастіше зустрічається депресія, зрідка спостерігається гіпоманія чи класичний маніакальний синдром. У людей похилого віку з синдромом CADASIL можливі прояви апатії та абулії. Близько 5-10% хворих страждають від судомних нападів, проявів паркінсонізму: тремтіння кінцівок, скутості рухів, м’язової напруги.

У пацієнтів з багаторічним стажем захворювання розвивається судинна субкортикальна лейкоенцефалопатія, яка обумовлена ​​ішемією та повторними лакунарними інфарктами мозку. Вона характеризується когнітивним дефіцитом, порушеннями ходьби, зниженням контролю за процесом сечовипускання. Відмінні риси хвороби: поступовий початок, повільне прогресування, відсутність флюктуацій (спонтанних погіршень).

Імовірність повторних та великих інфарктів головного мозку зростає у пацієнтів із високим показником кардіоваскулярного ризику. Раннє виникнення ішемічних епізодів асоціюють зі збільшенням рівня гомоцистеїну крові. У середньому від маніфестації CADASIL-синдрому до появи мультифокальної лейкоенцефалопатії та деменції минає 25-45 років. У важких випадках хворі повністю втрачають дієздатність, потребують професійного цілодобового догляду.

Обстеження пацієнтів проводиться лікарем-неврологом за участю клінічного генетика. Перший етап включає детальний збір сімейного анамнезу та історії розвитку симптоматики, оцінку неврологічного статусу, виявлення ознак когнітивної дисфункції та залишкових симптомів після перенесеного лакунарного інсульту. Діагностична програма складається з наступних методів:

• МРТ мозку. Магнітно-резонансна томографія – найінформативніший метод візуалізації вогнищ лейкоенцефалопатії. Відмінні риси CADASIL-синдрому: симетричні ураження в зоні зовнішньої капсули, семіувального центру, базальних відділів скроневих часток. У базальних гангліях та стовбурі головного мозку визначаються множинні лакунарні інфаркти.
• КТ мозку. Комп’ютерна томографія призначається як доповнення до МРТ або її альтернатива за наявності абсолютних протипоказань. КТ інформативна для візуалізації точкових внутрішньомозкових крововиливів, які трапляються у 25-69% пацієнтів. Також дослідження показує осередки зниженої щільності, що вказують на лейкоенцефалопатію.
• Біопсія шкіри. Мікроскопічне дослідження артеріол дерми використовується для підтвердження діагнозу. У судинах визначають еозинофільні гранульоми, які за структурою аналогічні тим, що розташовані в церебральних артеріях. Результати біопсії мають діагностичну значущість приблизно 2/3 випадків.
• Генетичне тестування. Дослідження гена NOTCH3 у локусі 19p13 – «золотий стандарт» підтвердження діагнозу. Сьогодні відомо понад 170 точкових мутацій, які успішно виявляються при генодіагностиці. Виявлення патології в одного члена сім’ї – показання до консультування та тестування близьких кровних родичів.

Диференційна діагностика

Рідкісність та відсутність чітких клінічних критеріїв CADASIL-синдрому ускладнюють постановку діагнозу. Диференціальна діагностика проводиться з мігренню, синдромом Бінсвангера при артеріальній гіпертензії, розсіяним склерозом, хронічною ішемією головного мозку. У хворих похилого віку слід запідозрити хворобу Альцгеймера, деменцію з тільцями Леві. Генодіагностика дозволяє виключити клінічно подібний синдром CARASIL, спричинений мутацією HTRA1.

Специфічна терапія не розроблена. Пацієнти отримують патогенетичне та симптоматичне лікування з урахуванням клінічних проявів синдрому. При мігрені призначають стандартну терапію: НПЗЗ для усунення легких нападів та альфа-адреноблокатори при тяжких епізодах захворювання, профілактичне лікування бета-блокаторами, ботулотоксином, моноклональними антитілами. При CADASIL-синдромі заборонено прийом серотонінергічних засобів.

Емоційні розлади вимагають призначення антидепресантів. Для покращення мозкового кровотоку та функцій ЦНС застосовується комплексна терапія: вазоактивні препарати, вітамінні комплекси, ноотропні засоби. Обмежену ефективність показують інгібітори холінестерази. У сучасній неврології продовжується пошук нових напрямів лікування, серед яких антисмислова терапія, що гнітить синтез аномального білка.

Захворювання повільно, але неухильно прогресує. Середній вік першого інсульту становить 50-52 роки, нездатність до самостійного пересування виникає через 8-10 років. Жінки із синдромом CADASIL помирають у середньому у 70 років, чоловіки – у 65 років. Швидкість розвитку патології та тяжкість порушення неврологічних функцій визначається типом мутації, наявністю супутніх факторів ризику. Своєчасне лікування дозволяє відстрочити несприятливі зміни.

Профілактика церебральної артеріопатії CADASIL полягає в генетичному консультуванні подружжя, яке має обтяжену спадковість, на етапі планування зачаття або під час вагітності. При ранньому виявленні мутації рекомендовано неспецифічні запобіжні заходи для зниження кардіоваскулярного ризику: контроль за артеріальним тиском та рівнем глюкози крові, збалансоване харчування, відмова від шкідливих звичок.