CINCA/NOMID-синдром

CINCA/NOMID-синдром – це найважча форма кріопірин-асоційованого періодичного синдрому (CAPS), яка характеризується постійною присутністю симптомів аутозапального процесу. Захворювання виникає у зв’язку з підвищеною продукцією інтерлейкіну-2 внаслідок мутації у гені NLRP3. Синдром проявляється постійною лихоманкою, що деформує артропатію, ураження шкіри, очей і головного мозку. Для діагностики хвороби використовують рентгенографію суглобів, методи нейровізуалізації, аналізи крові та генетичне дослідження. Лікування проводиться моноклональними антитілами, що пригнічують реакції аутозапалення.

До групи CAPS належить 3 види захворювань: сімейний холодовий аутозапальний синдром (FPAS), синдром Макла-Уеллса (MWS) і CINCA/NOMID-синдром, причому останній є найважчим і прогностично несприятливим варіантом хвороби. Абревіатура у назві синдрому утворена від перших літер англійського терміна, який перекладається як «хронічний дитячий нервово-шкірно-артикулярний синдром/дитяче мультисистемне запальне захворювання». CINCA/NOMID-синдром зустрічається із частотою 1 випадок на 100 тис. населення, однаково часто у хлопчиків та дівчаток.

Захворювання виникає за наявності мутації у гені NLRP3, який кодує синтез кріопірину. Понад 50% випадків генетичної аномалії виникають спорадично під дією невідомих причин та без обтяженого сімейного анамнезу. Інші випадки хвороби пов’язані з аутосомно-домінантним наслідуванням мутації від батьків. У такому разі для розвитку CINCA/NOMID-синдрому у дитини достатньо наявності мутантного гена одного з батьків.

Ген NLRP3, який є мішенню при CINCA/NOMID, кодує синтез білка кріопірину – одного з компонентів системи інфламасом. Він необхідний для роботи вродженого імунітету, що розпізнає будь-які чужорідні агенти і запускає їх знищення. Кріопірин потрібен для боротьби з вірусними та бактеріальними агентами, деякими неінфекційними «сигналами небезпеки», зокрема пов’язаними з метаболічними порушеннями.

Кріопірин взаємодіє з протеїновим комплексом ASC, активізуючи вироблення каспази та запускаючи процеси апоптозу клітин. Коли кріопірину стає занадто багато, каспазний каскад призводить до постійного вироблення інтерлейкіну-1b. У нормі ІЛ-1b виробляється тільки при зараженні інфекційними збудниками, але при CINCA/NOMID-синдромі його підвищена та неконтрольована продукція викликає аутозапальні реакції.

CINCA/NOMID-синдром характеризується раннім початком: у 60% дітей прояви виникають у неонатальному періоді. До 95% випадків CINCA-синдрому маніфестують протягом першого півріччя життя немовляти. Запальні атаки не пов’язані з дією холоду або іншими факторами, що провокують, чим вони відрізняються від інших форм CAPS. Ще однією відмітною ознакою патології називають персистуючий характер симптомів.

Головним симптомом виступає лихоманка, яка у більшості хворих є щодня. Частина пацієнтів захворювання проявляється короткочасними, але частими нападами підвищеної температури тіла. Лихоманка супроводжується висипом у вигляді рожевих пухирів, яка схожа на типову кропив’янку. Висипання виникають будь-яких ділянках тіла.

CINCA/NOMID-синдром супроводжується ураженням суглобів. Патологія починається з симетричного поліартриту, у процес залучаються великі суглобові зчленування, такі як ліктьові, тазостегнові, колінні суглоби. Згодом артрит призводить до розростання кісткової тканини та деформації кінцівки. Більше 50% пацієнтів страждають від деформуючої артропатії в області колін, через що у них порушується хода, спостерігаються постійні та сильні болі.

Ще одним типовим симптомом виступає ураження центральної нервової системи на кшталт хронічного асептичного менінгіту. Захворювання викликає часті головні болі, ригідність потиличних м’язів, порушення слуху та зору. Офтальмологічна патологія при синдромі CINCA/NOMID проявляється кон’юнктивітом, увитом, ураженням зорових нервів. До додаткових ознак захворювання відносять лімфаденопатію та спленомегалію.

CINCA/NOMID-синдром характеризується неухильно прогресуючим перебігом. Вже в перші роки життя дитини він викликає стійку суглобову деформацію, незворотне зниження зору, нейросенсорну приглухуватість. Хронічний менінгіт провокує різноманітні неврологічні ускладнення, зокрема парези та паралічі, сенсорні порушення. У 20% пацієнтів на момент повноліття розвивається амілоїдоз.

Хронічне ураження ЦНС може призвести до атрофією кори головного мозку, що стає причиною психічних відхилень і затримки інтелектуального розвитку. Багато дітей із синдромом CINCA/NOMID страждають від розумової відсталості різного ступеня тяжкості. Постійна лихоманка та поразка опорно-рухової системи стають причинами затримки фізичного розвитку. Інвалідизація пацієнтів відбувається у дитячому чи юнацькому віці.

Більшість дітей спочатку потрапляють на консультацію до неонатолога чи педіатра, після чого їм призначають обстеження у вузькопрофільних фахівців – дитячого ревматолога, алерголога-імунолога. При зовнішньому огляді привертає увагу характерний фенотип: макроцефалія, сідлоподібне перенісся, непропорційно короткі і широкі кінцівки. До розширеної діагностичної програми входять такі методи:

• Рентгенографія суглобів. За даними рентгенограми визначається потовщення в зоні метафізів та епіфізів трубчастих кісток за рахунок гіпертрофії кісткової тканини. Патологічні зміни переважно локалізовані в колінних суглобах. При CINCA/NOMID навколосуглобові тканини та синовіальні оболонки зберігають інтактність, на відміну від ревматичних захворювань.
• Нейровізуалізація. Ознаки менінгіту – показання до проведення КТ чи МРТ мозку. Діагностика потрібна для підтвердження хронічного запального процесу в мозкових оболонках та виявлення гідроцефалії, яка виникає як ускладнення менінгіту.
• Офтальмологічний огляд. При обстеженні у дитячого окуліста визначається почервоніння кон’юнктиви та інші зовнішні ознаки кон’юнктивіту, симптоми переднього або заднього увеїту. При офтальмоскопії у 25% випадків візуалізується атрофія зорового нерва. Більшість пацієнтів мають зниження гостроти зору різного ступеня інтенсивності.
• Аналіз крові. При оцінці показників гемограми виявляють лейкоцитоз з еозинофілією, анемію, зростання рівня ШОЕ. C-реактивний білок постійно підвищений, що корелює безперервним характером лихоманки. При імунологічному дослідженні визначається гіперглобулінемія.
• Консультація генетика. Усі діти з підозрою на CAPS проходять обстеження у спеціалізованому генетичному центрі. Для точного підтвердження діагнозу потрібен молекулярно-генетичний аналіз, який має підтвердити мутацію NLRP3. Обстеження рекомендовано не лише для самого пацієнта, а й для його батьків, рідних братів та сестер.

Диференційна діагностика

Під час встановлення діагнозу необхідно виключити інші варіанти CAPS. Оскільки захворювання виникають на тлі однієї і тієї ж генетичної мутації, вирішальну роль у диференціальній діагностиці має оцінка клінічної картини та виключення холодового тригера гарячкових нападів. Наявність деформуючої артропатії потребує диференціювання із хворобою Стілла. При нетиповій симптоматиці необхідно виключити інші варіанти аутозапальних синдромів.

Підбір ефективної терапевтичної схеми при аутозапальних захворюваннях представляє серйозну проблему в практичній ревматології. Незважаючи на точну діагностику причини та молекулярних механізмів хвороби, поки не існує методів, які були б здатні усунути генетичний дефект та нормалізувати каспазний каскад вироблення прозапальних агентів при CINCA/NOMID-синдромі.

Найбільш перспективним варіантом лікування називають застосування рекомбінантних антагоністів інтерлейкінів (анакінра, канакінумаб), які пригнічують запальні реакції та дозволяють контролювати перебіг хвороби. Вони застосовуються довічно для усунення симптоматики, попередження патологій ЦНС і зниження ризику розвитку амілоїдозу. Чим раніше розпочато лікування моноклональними антитілами, тим краще віддалені прогнози для пацієнта.

Пацієнтам із CINCA/NOMID-синдромом необхідно довічне диспансерне спостереження для оцінки динаміки хвороби та переносимості лікування. Критеріями ефективності є зниження острофазових лабораторних показників, припинення лихоманки, зменшення шкірних висипань. Діти проходять повне клінічне обстеження щонайменше 1 раз на 6 місяців, за показаннями плановий огляд включає консультацію невролога, клінічного психолога та офтальмолога.

Захворювання визнане прогностично несприятливим: у дитячому та підлітковому віці помирає близько 20% пацієнтів із таким діагнозом. Летальний результат переважно відбувається на тлі неврологічних та інфекційних ускладнень. У дорослому віці головною причиною смертності є амілоїдоз. Більшість пацієнтів, що вижили, мають інвалідність. Враховуючи вроджений характер CINCA/NOMID-синдрому, ефективна профілактика хвороби неможлива.