Дефіцит альфа1-антитрипсину (Дефіцит антипротеази)

Дефіцит альфа-1-антитрипсину – це спадкове захворювання, що виникає внаслідок нестачі білкового ферменту, що запобігає руйнівній дії протеаз на легеневу тканину. У новонароджених проявляється синдром холестазу, пізніше розвивається цироз печінки з характерною симптоматикою. У дорослих виявляються синдром бронхіальної обструкції, легенева емфізема, рідше – симптоми печінкової недостатності. Діагноз підтверджується визначенням рівня альфа-1-антитрипсину у крові, генетичними методами. Призначаються гепатопротектори, бронхолітики, кортикостероїди, проводиться замісна терапія. У важких випадках виконується трансплантація пошкоджених органів.

Дефіцит антипротеази (альфа-1-антитрипсину) розвивається в результаті генної мутації і може протікати з переважним ураженням печінки у дітей або легень у дорослих. У 20% всіх новонароджених з нестачею альфа-1-антитрипсину виникає холестатична жовтяниця, згодом у частини з них виявляється цироз печінки. Дефіцит антипротеази спричиняє розвиток ХОЗЛ приблизно у 2% усіх хворих на це захворювання. Однак у багатьох пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легень необхідні генетичні дослідження не проводились. Поширеність патології недостатньо вивчена. Згідно з наявними статистичними даними, дефіцит інгібітору протеаз частіше зустрічається в осіб європеоїдної раси. Захворюваність серед мешканців Європи становить 1 на 1500–5000 осіб.

Генна мутація, що зумовлює дефіцит антипротеази, успадковується за аутосомно-рецесивним або кодомінантним типом. За виробництво та вивільнення альфа-1-антитрипсину відповідає ген, розташований на 14 хромосомі. Цей ген є поліморфним. Існує понад 500 різних форм – алелей. Вирізняють такі основні варіанти пошкоджених алелів, відповідальні за різні механізми виникнення патології:

• Дефіцитні. За такої мутації синтезується достатньо альфа-1-антитрипсину. Знижується його здатність проникати крізь цитоплазматичну мембрану. Порушується секреція ферменту в кровоносне русло, він надходить туди у мінімальній кількості. Внаслідок цього антипротеаза накопичується в клітинах печінки, ушкоджуючи їх.
• Нульові. Дефіцит виникає через синтез неповноцінної та нестабільної антипротеази. Фермент швидко розпадається ще до вивільнення в кровотік. Не надає шкідливої ​​дії на клітини печінки. За такої патології рано розвивається легенева емфізема. Нульові алелі є рідкісною мутацією гена, що кодує вироблення інгібітора протеаз.
• Дисфункціональні. В цьому випадку продукується і потрапляє до крові нормальна кількість інгібітору протеаз. Порушуються властивості самого ферменту. Знижується або повністю втрачається антипротеазна активність. При деяких мутаціях фермент набуває інших якостей, наприклад, схожість з антитромбіном і здатність викликати фатальну кровотечу.

Велике впливом геть розвиток легеневої патології і натомість нестачі альфа-1-антитрипсина надає куріння. Тютюновий дим збільшує активність протеаз та посилює руйнування альвеолярної тканини. Дефіцит білка, що захищає легеневу тканину, у курців призводить до виникнення емфіземи і ХОЗЛ набагато раніше, ніж у некурців з таким же генетичним дефектом.

Основною функцією антипротеазного ферменту є пригнічення руйнівної дії нейтрофільної еластази та деяких інших протеаз, що вивільняються при стресових ситуаціях. Його дефіцит призводить до зниження або відсутності такого захисту легеневої паренхіми. Відбувається поступова деструкція міжальвеолярних перегородок, виникають емфізема та емфізематозний варіант ХОЗЛ. За наявності в генотипі людини дефіцитних алелів фермент у великій кількості накопичується на місці його синтезу – гепатоцитах. Надлишок антипротеази ушкоджує печінкові клітини і стає причиною виникнення цирозу печінки та гепатоцелюлярного раку.

Прояви хвороби дещо різняться у дорослому та дитячому віці. Клінічна картина залежить від характеру генетичного дефекту. Однак і ушкодження печінки, і порушення функцій дихальної системи можуть зустрітися у будь-якій віковій групі. У клінічній пульмонології та гепатології дефіцит альфа-1-антитрипсину поділяється на наступні варіанти:

• З переважною гепатобіліарною поразкою. Найчастіше виникає у дітей. Ознаки хвороби з’являються у перші 4 місяці життя.
• З переважним ураженням легень. Патологія найчастіше виявляється у дорослих. Дане генетичне захворювання також визначається у деяких дітей, які страждають на бронхіальну астму.
• З поєднаною поразкою. Виникає при тяжкій ферментативної недостатності. Характерна клінічна симптоматика спостерігається у ранньому дитинстві.

Істотний дефіцит інгібітору активності протеолітичних ферментів проявляється холестатическим синдромом вже у період новонародженості. Шкірні покриви, склери немовляти набувають жовтяничного забарвлення. У ряді випадків у дитини з’являється блювання, геморагічні висипання. Холестаз зазвичай дозволяється до 3-4 місячного віку, іноді спостерігається прогрес процесу з формуванням печінкової недостатності.

Ознаки ураження гепатобіліарної системи можуть виникнути пізніше у дитячому, юнацькому чи дорослому віці. У хворого з’являються болі у правому підребер’ї, що супроводжуються нудотою, іноді блюванням, метеоризмом, зниженням апетиту. Турбує невмотивована слабкість, підвищена стомлюваність. Шкірні покриви та видимі слизові оболонки жовтіють, приєднується свербіж шкіри. Поступово розвиваються характерні для цирозу печінки ускладнення. Порушення функції дихальної системи виникають ізольовано, або супроводжують печінкову недостатність.

Основним проявом ураження органів дихання є задишка. Спочатку вона виникає при бігу, підйомі сходами вище 3 поверхи, спортивних навантаженнях. З часом утруднення дихання поступово прогресує і турбує пацієнта при незначній активності та у стані спокою. До інших симптомів ферментативної недостатності відносяться малопродуктивний кашель, напади ядухи із утрудненим свистячим видихом. Для нестачі ферменту характерно ранній (до 40-45 річного віку) розвиток емфіземи або ХОЗЛ, у тому числі у некурящих і не працюючих на шкідливому виробництві пацієнтів. Іноді хвороба дебютує із виникнення спонтанного пневмотораксу.

Іноді ферментативна недостатність альфа-1-антитрипсину призводить до розвитку некротизуючого панікуліту. Хворого турбує поява підшкірних вузлуватих утворень. Шкіра над ними набуває багряно-синюшного забарвлення. Вузли зазвичай розташовуються на верхніх та нижніх кінцівках, але можуть утворюватись на будь-якій частині людського тіла. Вони болючі, мають схильність до злиття, нагноюються і розкриваються, залишаючи рубці, що западають.

При переважному ураженні дихальної системи захворювання ускладнюється формуванням легеневого серця. Терміни виникнення цього ускладнення багато в чому залежить від генотипу пацієнта. При значній нестачі ферменту легенево-серцева недостатність розвивається у дитячому, підлітковому віці або у молодих дорослих. Менш виражений дефіцит у некурців, не схильних до регулярного впливу аерополютантів пацієнтів не впливає на тривалість життя. Ураження гепатобіліарної системи розвивається у частини пацієнтів із дефіцитними алелями. Циротичні зміни печінки виникають приблизно у 20% дітей та 10% дорослих з холестатичною жовтяницею в анамнезі. Нерідко генетичний дефект стає причиною гепатоцелюлярного раку та карциноми легені.

Пацієнти з альфа-1-антитрипсинової недостатністю підлягають обстеженню у пульмонолога та гепатолога. Важливим етапом діагностичних заходів є збирання анамнезу. При виявленні ХОЗЛ або емфіземи в осіб віком до 45 років, бронхоектазів неясної етіології, наявності стійкої до терапії бронхіальної астми, ідіопатичного цирозу печінки, некротизуючого панікуліту показана консультація генетика. Захворювання гепатобіліарної системи та (або) респіраторного тракту у родичів пацієнта є непрямою ознакою нестачі антипротеази. Остаточне підтвердження діагнозу здійснюється за допомогою:

• лабораторних аналізів. Визначається кількісний вміст сироваткового альфа-1-антитрипсину. При використанні методу імунотурбодиметрії нормальні значення перебувають у межах 0,9 – 2 г/л, при вимірі за допомогою нефелометрії – 2-4 г/літр.
• Генетичних досліджень. За допомогою фенотипування визначається молекулярна будова альфа-1-антитрипсину. Виявляються ізоформи ферменту, що підтверджують його недостатність у людини. ДНК-тестування допомагає визначити тип генної мутації у хворого та його родичів та виявити ступінь ризику передачі захворювання у спадок.
• Інструментальної діагностики. На рентгенограмі пацієнта з легеневою чи поєднаною формою дефіцитного стану визначається підвищення легкості легеневої паренхіми переважно у базальних відділах. УЗД, КТ або МРТ черевної порожнини дозволяє виявити гепатоспленомегалію, ознаки печінкового фіброзу.
• Біопсії печінки. При дослідженні біоптату печінки за допомогою електронної мікроскопії визначаються гранули альфа-1-антитрипсину у гепатоцитах перипортальної зони. З віком та в міру прогресування патологічного процесу розміри та кількість гранул збільшуються.

Єдиним етіотропним методом лікування дефіциту антипротеази з тяжким ураженням респіраторного тракту є замісна терапія. Виконується внутрішньовенне введення очищеного людського альфа-1-антитрипсину. Таке лікування не показане пацієнтам з ураженням гепатобіліарної зони, оскільки це не запобігає розвитку цирозу. Ведуться дослідження щодо стимуляції вироблення антипротеази клітинами печінки, генної терапії. Пацієнтам з патологією органів дихання призначається патогенетична терапія бронхолітиками та кортикостероїдами, хворим на печінкові прояви – гепатопротектори. При тяжкій печінковій недостатності можлива трансплантація печінки, при легенево-серцевій – пересадка органокомплексу серце – легені.

Прогноз багато в чому залежить від генетичних особливостей пацієнта та терапевтичних заходів. За відсутності лікування прогноз для будь-якого варіанта перебігу хвороби несприятливий. Печінкова чи дихально-серцева недостатність рано призводять до глибокої інвалідності. Велике значення для пацієнтів із легеневими формами хвороби має вторинна профілактика. Їм необхідно відмовитися від куріння, протипоказано роботу у шкідливих умовах. Слід щеплюватися проти грипу та пневмококової інфекції. Хворі на гепатобіліарні прояви потребують вакцинації проти вірусних гепатитів. Обов’язкова відмова від алкоголю і дотримання дієти, що щадить печінку.