Дефіцит ацил-КоА-дегідрогенази (MCAD-дефіцит)

Дефіцит ацил-КоА-дегідрогенази – Це спадкова ферментопатія, що відноситься до категорії дефектів мітохондріального бета-окислення жирних кислот. Даний розлад обумовлено генетичною мутацією ферменту 3-гідрокси-ацил-КоА-дегідрогенази. Клінічна картина характеризується нападами гіпоглікемії, гноблення свідомості, аж до коми. Епізоди провокуються голодуванням, стресом та ін. Діагноз ставиться на підставі виявлення високої концентрації дикарбоксильних кислот у крові та генетичної мутації. Лікування полягає у максимальному уникненні голодування та у прийомі великих доз глюкози.

Дефіцит ацил-КоА-дегідрогенази (MCAD-дефіцит, MCADD) був вперше описаний в 1976 Н. Грегерсоном як суберілгліцинурія. Епідеміологічні дані щодо Росії відсутні. Поширеність MCAD-дефіциту в країнах Європи та США, за різними даними, становить 1:5 000 – 1:27 000 новонароджених. Повна назва захворювання – дефіцит ацил-КоА дегідрогенази жирних кислот із середнім вуглецевим ланцюгом, тому що існує також дефіцит ацил-КоА дегідрогенази з довгим, дуже довгим і коротким ланцюгом. MCADD є найбільш часто зустрічається.

Безпосереднім етіологічним фактором дефіциту ацил-КоА-дегідрогенази є мутація гена ACADM, який кодує мітохондріальну дегідрогеназу, що розщеплює середньоланцюгові жирні кислоти (С4-С12) до ацетил-КоА. Ген розташований у локусі 1p22.1. Найчастіше зустрічається точкова мутація (у 90-95% випадків). У 11-му екзоні аденін замінюється гуаніном.

Щоб генетичний дефект проявився клінічно, необхідно виникнення метаболічного стресу – голодування, інтенсивного фізичного навантаження, інфекційного захворювання з високою лихоманкою та ін. Дані фактори найчастіше і провокують напади MCADD.

В результаті недостатності ацил-КоА-дегідрогенази порушується бета-окислення ЖК, яке служить одним з основних джерел ацетил-КоА, необхідного для циклу трикарбонових кислот та синтезу кетонових тіл. Патологічні прояви починають розвиватися за умов, коли вуглеводні запаси виснажуються, і енергетична потреба покривається з допомогою ліпідів. Через неповноцінність ферменту ацил-КоА-дегідрогенази в організмі накопичуються жирні кислоти та їх метаболіти, які є токсичними.

Розвивається гіпокетотична гіпоглікемія, метаболічний ацидоз, гіперамоніємія. При виснаженні вуглеводних запасів нервова тканина починає активно використовувати кетонові тіла як енергетичний субстрат, тому дефіцит кетонових тіл особливо негативно впливає на функціонування центральної нервової системи. Для зв’язування та нейтралізації токсичних РК витрачається карнітин, через що розвивається вторинний дефіцит карнітину.

Тяжкість клінічних проявів дефіциту ацил-КоА-дегідрогенази може значно варіювати навіть усередині однієї сім’ї. Відомі випадки безсимптомного носійства мутації у дитини, яка була обстежена у зв’язку з хворим на сибс. Приблизно у 12% протягом усього життя немає ніяких симптомів. Можлива блискавична маніфестація у вигляді синдрому «раптової смерті немовляти». Однак частіше перебіг носить інтермітуючий характер.

Середній вік початку захворювання – від 6 місяців до 2 років. Неонатальний період є критичним. Під час голодування або вірусної інфекції виникає багаторазове блювання, м’язова гіпотонія, почастішання дихання. Часто спостерігається виражена сонливість, загальмованість дитини. Живіт збільшується у розмірах за рахунок гепатомегалії.

У половині випадків відзначається печінкова енцефалопатія з гіперамоніємією. У 43% дітей під час нападу розвиваються епілептичні судоми. У дорослому віці напади частіше провокуються важким фізичним навантаженням або прийомом алкоголю. Клінічні ознаки практично ті самі, як і в дітей віком, проте частіше мають меншу тяжкість.

Основну небезпеку становлять напади MCADD. Під час метаболічного кризу серед 25% новонароджених із дефіцитом ацил-КоА-дегідрогенази за відсутності своєчасної терапії настає раптова смерть. Причинами летального результату виступають зупинка дихання та зупинка серця. Енцефалопатія може мати віддалені наслідки у вигляді затримки психомоторного розвитку – порушення мови, погіршення концентрації уваги та ін.

Курацією хворих з дефіцитом ацил-КоА-дегідрогенази залежно від віку та тяжкості стану пацієнта займаються неонатологи, педіатри, реаніматологи. При зборі анамнезу дуже важливо уточнити, чи страждає на дане захворювання хтось із членів сім’ї. Також обов’язково з’ясовується, чи передував нападу період голодування, стрес, інфекція. При огляді звертається увага на м’язову гіпотонію, пригнічену свідомість, збільшення розмірів печінки. Також можлива жовтяничність шкіри та склер. Призначається додаткове обстеження, що включає:

• Біохімічний аналіз крові. Відзначається гіпоглікемія, підвищена концентрація аміаку, печінкових ферментів (АЛТ, АСТ), білірубіну.
• PH крові. Кислотно-лужна рівновага під час кризу зміщена в кислу сторону.
• Ензимологічні дослідження. У культурі шкірних фібробластів та лімфоцитах відзначається знижена активність середньоланцюжкової ацил-КоА-дегідрогенази.
• Мас-спектрометрія. У крові та сечі під час кризу виявляється підвищена концентрація різних дикарбонових кислот – адипінової, суберинової, себацинової та ін. Також відзначається знижений вміст вільного карнітину.
• Генетичні дослідження. Молекулярно-генетичними дослідженнями є мутація ACADM. Найпоширеніший генотип – c.985A>G, (K329E), p.(Lys329Glu).

Диференційна діагностика

Дифдіагностика MCADD проводиться з іншими спадковими метаболічними розладами – недостатність довголанцюгової ацил-КоА-дегідрогенази, дефіцитом піруватдегідрогенази, глікогенозами тощо.

Основний компонент лікування MCADD – запобігання голодуванню. Більшість метаболічних порушень може бути скоригована дотриманням дієти, головний сенс якої полягає в мінімізації використання жирів як енергетичний субстрат. Годування новонароджених обов’язково має бути регулярним, неприпустимі перепустки в прийомах їжі, інтервал між годуваннями не більше 3 годин.

У раціоні зменшується кількість жирів та збільшується кількість вуглеводів для усунення гіпоглікемії та придушення ліполізу. Дорослим пацієнтам рекомендується відмовитися від прийому алкоголю, який може спровокувати гіпоглікемію та метаболічний криз. Також використовуються такі лікарські препарати:

• Глюкоза. Для усунення тяжкої гіпоглікемії необхідне внутрішньовенне введення розчинів глюкози.
• Бікарбонати. У разі розвитку декомпенсованого ацидозу призначається інфузійна терапія гідрокарбонатом натрію.
• Бензоати. Для знешкодження аміаку застосовується бензоат натрію.
• Левокарнітін. Патогенетично обґрунтовано застосування препаратів карнітину для зв’язування ЖК та усунення карнітинової недостатності.
• Протисудомні ЛЗ. При розвитку судом застосовуються протиепілептичні засоби. Вкрай рекомендується уникати призначення вальпроатів, оскільки при хворих на MCADD препарати вальпроєвої кислоти здатні викликати печінкову недостатність.

Своєчасна діагностика та правильно підібрана дієта забезпечують сприятливий прогноз із мінімальною кількістю ускладнень. За відсутності лікування летальність може досягати 25%. Поразка нервової системи часто має несприятливі наслідки – затримка НПР тощо. Первинна профілактика полягає у пренатальній діагностиці та медико-генетичному консультуванні. У культурі амніоцитів визначається дегідрогеназна активність, а в біоптаті хоріону виявляється генетична мутація. Вторинна профілактика зводиться до мінімізації нападів шляхом попередження інфекцій, голодового стресу та ін.