Дефіцит біотинідази

Дефіцит біотинідази – це спадкове захворювання з категорії органічних ацидурій, основу якого є недостатність ефектів вітаміну В7. Патологія виникає при аутосомно-рецесивній мутації у локусі р25 третьої хромосоми. Біотин-дефіцитний стан проявляється фармакорезистентною дитячою епілепсією, погіршенням зору та слуху, м’язовою гіпотонією та затримкою фізичного розвитку. Діагностика заснована на даних біохімічних досліджень крові та сечі, результатах ЕЕГ та нейровізуалізації. Лікування вимагає довічного прийому біотину, використання антиконвульсантів для попередження судомних пароксизмів.

Дефіцит біотинідази – рідкісне захворювання, яке у європейському регіоні діагностується із частотою 1 випадок на 40-60 тис. живонароджених дітей. У Росії її описані поодинокі епізоди хвороби, справжня поширеність не встановлено. Вперше клінічні симптоми патології виявлено у 1971 р., проте генетичні основи захворювання встановлені лише через 23 роки при картуванні гена BTD. Недостатність біотинідази має загрозливі наслідки для нервової системи, тому її рання діагностика та терапія є важливим завданням для дитячої неврології.

Захворювання виникає при мутації гена біотинідази, що знаходиться в зоні 3р25. При глибокому дефіциті ферменту визначається аномалія алелю Q456H, парціальна недостатність найчастіше пов’язана з порушеннями структури гена D444H. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивним шляхом, вражає дівчаток та хлопчиків з однаковою частотою. Ризик передачі патології дитині становить 25%, якщо обоє батьків – носії аномального гена.

Біотинідаза – фермент, необхідний обміну вітаміну В7 (біотин, вітамін Н). Ензим бере участь у процесах вивільнення мікронутрієнта з їжі, перетворення його на активну форму та відновлення нестійкого (вільного) біотину. При нестачі ферментів у організмі виникає стійкий дефіцит внутрішньоклітинного біотину. Якщо кількість вітаміну становить 10-30% норми, діагностується парціальна недостатність, при рівні менше 10% – глибока.

При дефіциті біотинідази порушується робота всіх біотінозалежних ензимів (карбоксилаз). В організмі накопичуються органічні кислоти та інші токсичні субстрати, які у нормі утилізуються у біохімічних реакціях, контрольованих карбоксилазами. Метаболіти викликають кетоацидоз та вторинну гіперамоніємію. Прогресування метаболічного ацидозу вказує на пізні стадії захворювання.

Недостатність біотину є найбільш небезпечною для центральної нервової системи, оскільки надходження цієї речовини через гематоенцефалічний бар’єр необхідне для нормальної роботи нейронів. При дефіциті біотинідази першими страждають підкіркові ядра, структури мозочка та спинного мозку. Захворювання викликає руйнування мієлінових волокон, порушення передачі нервових імпульсів, патологічну електричну активність у мозку.

У типових випадках хвороба дебютує з 3-го до 6-го місяця життя немовляти. Більше 75% випадків дефіциту біотинідази маніфестує генералізованими тоніко-клонічними та міоклонічними судомами, які стійкі до традиційних антиконвульсантів. Другий характерний симптом – м’язова гіпотонія, що виявляється пасивним становищем рук і ніг дитини, зниженням рефлексу, збідненням рухової активності.

У наступні роки життя дитини стають помітні відхилення у психомоторному розвитку, невідповідність фізичних показників та параметрів тіла віковим нормам. Можлива затримка формування мови, уповільнений інтелектуальний розвиток, емоційна нестійкість. У поодиноких випадках з’являється нижній спастичний парапарез, який стає причиною інвалідизації пацієнта.

При пізній маніфестації дефіциту біотинідази на перший план виходять порушення координації рухів та м’язова дистонія. Найчастіше виникає мієлопатія, яка проявляється розладами тактильної та інших видів чутливості, дисфункцією тазових органів. Порушення роботи дихальної мускулатури викликає задишку, напади апное. Більшість пацієнтів з часом розвивається хронічний дерматит, облисіння голови (алопеція).

Для дефіциту біотинідази характерне ураження органів чуття. У важких випадках розвивається нейросенсорна приглухуватість, спричинена пошкодженням нервових волокон та накопиченням органічних кислот у структурах внутрішнього вуха. Атрофія зорового нерва стає причиною незворотної втрати зору. Патології зорового аналізатора також представлені дисплазією сітківки, глаукомою, міопією високого ступеня.

Вітамін В7 необхідний для функціонування клітинного імунітету, тому за браку біотінідази виникають ознаки імунодефіциту. Пацієнти страждають від рецидивуючих респіраторних інфекцій вірусної та бактеріальної природи, які мають затяжну течію, часто ускладнюються бронхітами та пневмоніями. При гнобленні неспецифічних факторів захисту виникають поверхневі мікози, кандидозний кератокон’юнктивіт.

Симптоми недостатності біотинідази потребують невідкладної консультації дитячого невролога. При фізикальному огляді визначається слабкість і нерівномірний розвиток м’язів, пожвавлення глибоких рефлексів, труднощі при фіксації погляду на предметі, що рухається. У старших дітей найчастіше виявляються ознаки дерматиту, почервоніння та слизово-гнійні виділення з очей. Для точної постановки діагнозу необхідні:

• Електроенцефалографія. На початкових стадіях захворювання наслідки ЕЕГ без істотних відхилень. У міру прогресування дефіциту біотинідази визначаються двосторонні осередки епілептиформної активності з високоамплітудними піками, феномени «спалах-пригнічення».
• КТ мозку. За допомогою нейровізуалізації визначають помірне розширення шлуночкової системи, дифузні неспецифічні зміни у білій речовині, ознаки церебральної атрофії. Для уточнення даних використовують МРТ головного мозку: на знімках видно порушення мієлінізації та набряк білої речовини.
• Біохімічні дослідження. Патогномонічна ознака захворювання – рівень біотинідази у сироватці крові менше 4,4 ммоль/л. Також при дослідженні крові визначається рН менше 7,35, накопичення кетонових тіл, піровиноградна та молочна ацидемія. В аналізі сечі виявляють надмірну екскрецію органічних кислот.
• Молекулярно-генетичні методи. Зниження активності біотинідази у крові достатньо для верифікації діагнозу. Генетичні дослідження проводяться рідко через їх складність і дорожнечу. Секвенування гена BTD рекомендовано за сумнівних лабораторних даних або з науковою метою.

Диференційна діагностика

Дефіцит біотинідази у дітей диференціюють з епілепсією інфекційного та травматичного генезу, судомними пароксизмами на тлі гіпоглікемії, уродженими аномаліями ЦНС. Необхідно виключити пароксизмальні стани неепілептичного генезу: тортиколіс немовлят, опсоклонус-міоклонус синдром, афективно-респіраторні напади. Диференціальна діагностика також проводиться з органічними ацидуріями: метилмалонової, пропіонової, ізовалеріанової.

Консервативна терапія

Усім пацієнтам із підтвердженим діагнозом призначається довічна замісна терапія препаратами біотину. Прийом вітаміну В7 у фізіологічних дозах нормалізує метаболічні реакції в організмі, активізує роботу карбоксилаз, зменшує явища ацидозу та органічної ацидемії. Дозування біотину підбирають з урахуванням віку та маси тіла, у міру дорослішання дитини кількість вітаміну поступово підвищують.

Якщо є судомні пароксизми, для лікування застосовують антиконвульсанти з групи вальпроатів. Їх використовують у зручних лікарських формах крапель чи сиропу. Протиепілептичні засоби можуть знижувати абсорбцію біотину, тому проводиться корекція дози вітамінних препаратів. Для покращення роботи нервової системи додатково призначають полівітамінні комплекси, ліки нейрометаболічної дії.

Реабілітація

При пізній постановці діагнозу у дитини формується розумова відсталість різного ступеня тяжкості, яка потребує занять із корекційними освітянами. Для активізації мовного розвитку потрібна допомога логопеда. Велике значення надають методам лікувальної фізкультури та фізіотерапії, які спрямовані на відновлення м’язового тонусу, покращення координації рухів, розвиток дрібної моторики.

Здоров’я та життя пацієнта з дефіцитом біотинідази залежить від своєчасності постановки діагнозу та початку замісної терапії. Довічне лікування забезпечує правильний психомоторний розвиток, тому прогноз є сприятливим. Якщо ферментну недостатність не виявлено, і дитину лікують класичними антиконвульсантами, є ризик розвитку епілептичного статусу, загибелі в дитячому або ранньому віці.

Для профілактики прогресування хвороби та її ускладнень рекомендовано включити дефіцит біотінідази до програми скринінгу новонароджених. Методика заснована на спрощеному варіанті визначення ферменту у висушених зразках крові. Неонатальний скринінг вже застосовується в деяких штатах США, Японії та європейських країнах. У Росії також обговорюють розширення скринінгових програм для немовлят, але поки що масове тестування на біотинідазу не проводиться.