Дефіцит піруватдегідрогенази

Дефіцит піруватдегідрогенази – одна з форм спадкових ензимопатій, що характеризується різними порушеннями роботи білкового піруватдегідрогеназного комплексу та аномальним обміном вуглеводів. Основними симптомами даного стану є різноманітні вади розвитку, прогресуюче ураження центральної нервової системи, судоми, м’язова слабкість, атаксія та порушення дихання. Діагностика дефіциту піруватдегідрогенази здійснюється на підставі даних біохімічного дослідження крові, вивчення активності ферменту в тканинах, генетичних методик та комплексного дослідження нервової системи. Специфічного лікування немає. Перебіг патології у деяких випадках полегшують спеціально розроблена дієта та застосування препаратів вітаміну В1.

Дефіцит піруватдегідрогенази – генетично різнорідна група спадкових патологій, які зачіпають будову та функції білків особливого піруватдегідрогеназного комплексу. Цей стан було виявлено та вивчено лікарями-генетиками у 80-90-х роках ХХ століття, в ході досліджень було встановлено генетичну гетерогенність патології та визначено її основні клінічні форми.

Дефіцит піруватдегідрогенази є досить поширеним станом у порівнянні з іншими різновидами ензимопатій. Тип захворювання, що найчастіше зустрічається, передається по зчепленому з Х-хромосомою механізму, але можливі і аутосомно-рецесивні варіанти даної патології. Причиною такої високої гетерогенності та різноманітності клінічних форм дефіциту піруватдегідрогенази є складна комплексна будова піруватдегідрогеназного комплексу. Цей фермент є поєднанням різних білків, що кодуються різними генами, але об’єднаних однією функцією.

Складність будови піруватдегідрогеназного комплексу робить його вразливим до різних генетичних порушень. Власне ферментом піруватдегідрогеназ є лише один компонент комплексу (Е-1), що складається, у свою чергу, з чотирьох молекул білка – по дві альфа і бета ланцюга. Другий компонент комплексу представлений ферментом дигідроліпоїлтрансацетилазою (Е-2), третій – дигідроліпоїлдегідрогеназою (Е-3). Крім того, активну участь у роботі цієї системи беруть допоміжні протеїни – фосфатаза піруватдегідрогенази та синтетаза ліпоєвої кислоти. Сучасна генетика змогла довести, що мутації генів, що кодують усі вищезгадані білки, здатні призводити до проявів дефіциту піруватдегідрогенази. Функціонування системи також залежить від вмісту в організмі вітаміну В1 (тіаміну) та деяких інших сполук.

У процесі безкисневого розщеплення глюкози (процес гліколізу), який особливо активно відбувається в м’язах, гепатоцитах і нейронах (для останніх гліколіз є єдиним способом переробки вуглеводів), утворюється піровиноградна кислота (піруват), яка за допомогою піруватдегідрогенази перетворюється на ацетико. вуглекислий газ та воду. При дефіциті піруватдегідрогенази з пірувату утворюється молочна кислота (лактат), яка виділяється в кров та змінює метаболічні процеси у тканинах.

Накопичення кислих продуктів (пірувату та лактату) у крові та цитоплазмі призводить до порушення кислотно-основної рівноваги, що, у свою чергу, змінює перебіг багатьох біохімічних процесів. Оскільки процеси гліколізу та переробки піровиноградної кислоти відбуваються ще на внутрішньоутробному етапі розвитку, у тяжких випадках дефіциту піруватдегідрогенази порушення виявляються вже при народженні дитини. Найбільше страждають органи, в яких утворюється найбільша кількість пірувату, насамперед головний мозок та інші нервові структури, а також м’язова система. Розвиток дефіциту піруватдегідрогенази обумовлено мутаціями різних генів. При цьому один із цих генів локалізований на Х-хромосомі, тому успадковується по зчепленому зі статтю механізму, тоді як інші мутації є аутосомно-рецесивними.

Попередня класифікація дефіциту піруватдегідрогенази будувалася на основних клінічних формах захворювання, які відрізнялися вираженістю симптомів, віком їх появи та летальністю патології. На сьогоднішній день найбільш об’єктивним визнано поділ стану за генетичними ознаками, тобто за тим, який саме ген і компонент комплексу має дефект. При цьому чіткої кореляції між генетикою дефіциту піруватдегідрогенази та клінічними формами захворювання не виявлено.

1. Тип 1 – обумовлений мутацією гена PDHA1, який кодує альфа-субодиницю ферменту піруватдегідрогенази. Ген розташовується на Х-хромосомі, тому тип 1 має характеристики зчепленого зі статтю захворювання. Дана форма дефіциту піруватдегідрогенази є класичною та найбільш поширеною.
2. Тип 2 – Викликається дефектами в структурі гена PDHB, локалізованого на 3-й хромосомі. Ген кодує послідовність бета-субодиниці ферменту піруватдегідрогенази.
3. Тип 3 – обумовлений мутацією гена DLAT, що розташовується на 11 хромосомі. Оскільки цей ген кодує компонент Е-2 (дигідроліпоїлтрансацетилазу), при мутації розвивається недолік Е-2, що веде до появи симптомів дефіциту піруватдегідрогенази.
4. Тип 4 – асоціюється з дефектами структури гена PDHX, який також локалізований на 11 хромосомі. Встановлено, що продуктом експресії цього гена є допоміжний протеїн, який відповідає за зв’язування компонента Е-3 піруватдегідрогеназного комплексу та його вбудовування у загальну систему.
5. Тип 5 – обумовлений мутацією гена PDP1, який кодує ще один допоміжний білок комплексу (фосфатаза піруватдегідрогенази). Цей ген розташовується на 8-й хромосомі.
6. Тип 6 – Викликається дефектами в структурі гена LIAS, локалізованого на 4-й хромосомі. Ген кодує структуру ферменту синтетази ліпоєвої кислоти, що грає допоміжну роль у структурі піруватдегідрогеназного комплексу.

Для кожного типу дефіциту піруватдегідрогенази виявлено кілька десятків різновидів мутацій, що в сукупності дає сотні варіантів цього стану. Саме з цим пов’язаний широкий спектр клінічних проявів захворювання та відмінності у вираженості симптоматики – від летальних форм, які ведуть до мертвонародженню або смерті в ранньому віці до доброякісного перебігу. Різні типи дефіциту піруватдегідрогенази неоднаково реагують на лікувальні заходи, зокрема на використання високих доз тіаміну.

Клінічно виділяють дві основні форми дефіциту піруватдегідрогенази: метаболічну, яка характеризується наростанням симптомів загального ацидозу, та неврологічну, що супроводжується ураженням мозку та нервів. Проте «чисті» ізольовані типи захворювання трапляються досить рідко, з-поміж них можна визначити спектр перехідних форм, у всіх хворих різною мірою реєструються як обмінні, і неврологічні розлади.

Метаболічні прояви дефіциту піруватдегідрогенази включають часті блювання, слабкість, м’язові болі та гіпервентиляцію легень, у ряді випадків спостерігається розвиток коми. Неврологічні прояви зводяться до судом, розумової відсталості та мозочкової атаксії, іноді – до атрофії зорових нервів.

За іншою клінічною класифікацією виділяють неонатальну, інфантильну та доброякісну форми дефіциту піруватдегідрогенази.

• Неонатальний тип характеризується раннім, часто вродженим початком захворювання, нерідко поєднується з іншими вадами розвитку (мікрогнатіей, переднім розташуванням ануса). Перебіг цієї форми дефіциту піруватдегідрогенази стрімкий, що часто призводить до смерті в перші тижні або місяці життя.
• Інфантильна форма патології найпоширеніша, розвивається у 4-8 місяців, рідко поєднується з іншими вродженими вадами і призводить до смерті до досягнення 2-річного віку.
• Доброякісний тип дефіциту піруватдегідрогенази виникає у віці 3-12 років, іноді у дорослих, що супроводжується помірною атаксією та м’язовою слабкістю, може посилюватися при станах, що призводять до збільшення виділення пірувату (наприклад, при фізичному навантаженні).

Діагностика дефіциту піруватдегідрогенази проводиться за допомогою біохімічних аналізів крові та сечі, визначення ферментної активності у фібробластах та генетично-молекулярних аналізів. Допоміжними методами діагностики є обстеження у невролога та МРТ головного мозку. У крові та сечі виявляються різке зниження рівня рН, високі концентрації піровиноградної та молочної кислот. Дефіцит піруватдегідрогенази також можна встановити шляхом визначення активності цього ферменту у фібробластах шкіри. За наявності захворювання активність ферменту різко знижується.

Магнітно-резонансна томографія та неврологічне обстеження свідчать про наявність мозочкової атаксії, судом та атрофії зорових нервів. На МРТ мозку можуть визначатися вогнища некрозу та демієлінізації, а також різноманітні кісти різної локалізації в корі великих півкуль, середньому мозку та мозочку. Аналогічні зміни нерідко виявляються при дослідженні спинного мозку. Генетична діагностика в даний час проводиться тільки щодо першого типу дефіциту піруватдегідрогенази шляхом секвенування гена PDHA1. Для інших форм захворювання методи молекулярно-генетичної діагностики майже застосовуються.

Специфічного лікування дефіциту піруватдегідрогенази не існує, перебіг захворювання першого типу може полегшуватися прийомом підвищених доз вітаміну В1 (тіаміну). Серед інших лікувальних заходів щодо ефективної дієта зі зниженим вмістом вуглеводів для зменшення синтезу пірувату. Необхідне обмеження фізичного навантаження. При розумовій відсталості потрібна допомога психологів та дефектологів, навчання дітей у спеціалізованих установах. Прогноз дефіциту піруватдегідрогенази невизначений, але часто несприятливий. Перебіг та результат залежать від вираженості симптомів, тяжкості метаболічних та неврологічних порушень.