Фатальне сімейне безсоння

Фатальне сімейне безсоння – це спадкове пріонне захворювання, зумовлене мутацією D178N-129V. Клінічно проявляється поєднанням порушення сну з гіперактивністю симпатичної системи, атаксією, руховими, когнітивними та психічними розладами. Діагностується після виключення іншої можливої ​​патології. Підставою для діагнозу сімейної інсомнії є клінічна картина та дані генетичного дослідження. Лікування лише симптоматичне. Близькі пацієнти потребують психосоціальної допомоги.

Відповідно до прийнятої класифікації, фатальне сімейне безсоння входить до групи генетично обумовлених пріонних захворювань, які становлять 10-15% всіх пріонних уражень. Ця рідкісна нейродегенеративна патологія є третьою за поширеністю серед описаних мутацій у гені PRNP, що лежать в основі спадкових пріонних хвороб. Назва «фатальне сімейне безсоння» запропоновано групою італійських клініцистів у 1986 році при описі сімейного випадку з прогресуючою інсомнією, розладом рухової сфери та вегетативною дисфункцією.

Сімейне безсоння виникає за наявності мутації D178N гена PRNP, що поєднується з метіоніном у кодоні 129. Захворювання має гаплотип D178N-129М і успадковується аутосомно-домінантно з високою пенетрантністю. Та ж мутація D178N у поєднанні з валіном фенотипно проявляється спадковою формою хвороби Крейтцфельдта-Якоба. Однак у літературі описані випадки, коли гаплотип D178N-129V клінічно протікає як сімейне безсоння.

Специфічні етіологічні чинники, що призводять до виникнення мутації, поки не знайдені. Гомозиготність за кодоном 129 може модифікувати перебіг фатальної інсомнії в бік більш раннього початку і раптовішого результату.

Мутація у гені PRNP обумовлює синтез патологічного пріонного білка PrP. Результатом є зміни численних молекулярних шляхів, необхідні нормального метаболізму і функціонування нейронів. Вивчення патогенетичних механізмів продовжується.

Патоморфологічно спостерігається астрогліоз, що виникає на місці масової загибелі нейронів у зоні вентральних та медіодорзальних ядер таламуса, ядер нижніх олив. Гліоз також поширюється на гіпоталамус та середній мозок. У місцях поразки мозкової тканини відзначають відкладення патологічного PrP. При тривалості хвороби понад 2 роки розвивається губчаста атрофія кори та атрофічні зміни мозочка.

Незважаючи на досить короткий перебіг фатального сімейного безсоння, відзначається досить характерна стадійність процесу. У зв’язку з цим виділяють такі фази захворювання:

• Стадія 1 Характеризується підгострим початком інсомнії, яка погіршується протягом кількох місяців і викликає психічні симптоми, такі як фобія, параноя та панічні атаки. У цей час пацієнти можуть повідомляти про усвідомлені сновидіння.
• Стадія 2 Протягом наступних 5 місяців психіатричні симптоми погіршуються разом із посиленням інсомнії, у пацієнтів виникають галюцинації. Спостерігається вегетативна дисфункція як симпатичної гіперактивності.
• Стадія 3 На цій короткій стадії тривалістю близько трьох місяців зазвичай переважають повні порушення циклу сну-неспання.
• Стадія 4 Заключна стадія захворювання може тривати шість місяців і більше. Характеризується швидким зниженням когнітивних функцій та деменцією. Пацієнти відчувають нездатність довільно рухатися або говорити, за чим слідує кома і, зрештою, смерть.

Фатальне сімейне безсоння дебютує у віковому проміжку 20-70 років. Найбільш типовим симптомом виступає інсомнія з руховою та симпатичною гіперактивністю (agrypnia exitata). Класична клінічна картина характеризується поєднанням трьох компонентів: безсоння, підвищення активності симпатичної складової вегетативної нервової системи та різноманітних розладів координації та рухової сфери. Симптоматика може бути виражена різною мірою.

У більшості пацієнтів хвороба маніфестує інсомнією із зменшенням загального часу сну. Ступінь тяжкості цього симптому збільшується з прогресуванням патології. Типовими є яскраві сновидіння, часто спостерігається денна сонливість. Часто відзначаються зміни настрою, у міру посилення сімейного безсоння хворий може впадати у депресію та/або апатію.

У окремих випадках фатальної сімейної инсомнии спочатку виникають симптоми депривації сну. Інсомнія виявляється за даними полісомнографії у вигляді синдрому сонних апное, рухів, порушень повільнохвильової фази. У міру прогресування фатального безсоння пов’язані зі сном розлади стають очевидними.

Характерна вегетативна дисфункція різного ступеня у вигляді підвищеного артеріального тиску, епізодів тахіпное, тахікардії, підвищеної сльозотечі, гіпергідрозу, безпричинного субфебрилітету. Можливі диплопія, дизартрія, проблеми з ковтанням та/або порушення зору.

Ураження кори головного мозку призводить до уповільнення мислення, порушення уваги та втрати короткочасної пам’яті. Виникають та погіршуються розлади психіки: галюцинації, марення, зміни особистості. Поведінкові та інтелектуальні здібності, як правило, залишаються значною мірою збереженими навіть на пізніх стадіях захворювання.

Часто спостерігаються зміни м’язового тонусу у поєднанні зі слабкістю, міоклоніями, гіперкінезами, які мають тенденцію до погіршення зі збільшенням тривалості захворювання. Типова атаксія, що виявляється хиткістю, невпевненістю ходи. Найчастіше спостерігається втрата ваги.

Ускладнення

Прогресуюча когнітивна дисфункція та наростання психічної симптоматики призводять до тяжкої деменції. У термінальній стадії пацієнт повністю втрачає орієнтацію, мовлення, здатність до цілеспрямованих рухів. Порушення ковтання і натомість тенденції до зниження маси тіла призводять до кахексії. Розвивається фатальний коматозний стан.

Достовірно діагностувати фатальне сімейне безсоння лікар-невролог може при поєднанні характерної клінічної симптоматики з позитивними результатами ДНК-діагностики. Проведення полісомнографії, електроенцефалографії, МРТ головного мозку та ПЕТ мають допоміжний характер. Нейровізуалізація та дослідження ліквору спрямовані на виключення іншої причинної патології.

Останній варіант діагностичних критеріїв було розроблено міжнародною групою експертів у 2022 році. Його валідація показала чутливість 92,2% та специфічність 96,1%. Клінічні критерії враховують за їх тривалості менше 2 років. До них відносять:

1. Основні ознаки:

• Симптоми, пов’язані зі сном: непереборне безсоння, інсомнія з збудженням, пов’язані зі сном апное та/або мимовільні рухи.
• Нейропсихіатричні симптоми: швидко прогресуюче недоумство, психічні симптоми, включаючи галюцинації, маячні ідеї, зміна особистості та аномалії поведінки.
• Прогресуюча дисфункція симпатичної нервової системи: артеріальна гіпертензія, нерегулярне дихання, тахікардія, гіпертермія, пітливість, втрата ваги.

2. Додаткові ознаки:

• Позитивний сімейний анамнез симптомів, пов’язаних з інсомнією.
• Наступні клінічні розлади сну: скорочення часу та фрагментація сну, порушення циркадного ритму. А також виявлені при проведенні відеополісомнографії порушення циклу сон-неспання з раннім стійким та прогресуючим зменшенням веретен, К-комплексів, дельта-хвиль та повільнохвильового сну, ларингеальний стридор та мимовільні рухи.
• Виборче низьке поглинання глюкози або гіпоперфузія в таламусі за даними ПЕТ або ОФЕКТ.

Визначальним діагностичним критерієм фатального сімейного безсоння є виявлення гена мутація PRNP D178N-129M в ході ДНК-діагностики. Діагноз вважається певним за наявності 2-х основних ознак у поєднанні з генетичним підтвердженням. За відсутності можливості генетичного верифікування наявність двох основних критеріїв говорить про можливий діагноз фатального безсоння, а їх поєднання хоча б з однією додатковою ознакою – про більш ймовірну наявність захворювання.

Диференційна діагностика

Диференціювання фатального безсоння в першу чергу проводиться з іншими пріонними захворюваннями, особливо варіантом Крейтцфельдта-Якоба. Останній характеризується пізнішим дебютом і ще більшим прогресуванням, проявляється мнестичними розладами у поєднанні зі сплутаністю свідомості, за якими йдуть міоклонус та атаксія.

Такі нейродегенеративні захворювання, як лобово-скронева деменція, хвороба Альцгеймера та Паркінсона, відрізняються від фатального сімейного безсоння повільною течією. Необхідно виключити й інші причини деменції, які можуть бути оборотними. Деякі з них включають паранеопластичні синдроми, енцефаліт Хашимото, хронічний менінгіт, ВІЛ-енцефалопатію, герпесний енцефаліт.

Ефективна етіопатогенетична терапія поки що не розроблена. Вивчення кількох варіантів лікування з використанням таких сполук, як полісульфат пентосану, хінакрин, амфотерицин не дало переконливих результатів. Відомі окремі повідомлення про застосування імуносупресивної терапії стероїдами та імуноглобулінами, що призводить до початкового поліпшення. Однак у всіх описаних випадках потім відбувався швидкий прогрес симптомів.

Лікування зосереджено на полегшенні симптоматики та наданні паліативної допомоги. Рекомендовано припинення прийому препаратів, які можуть збільшити сплутаність свідомості, погіршення пам’яті чи інсомнію. Проблеми з ковтанням можуть вимагати встановлення зонда для годування. Необхідна психосоціальна підтримка хворого та його близьких. При вираженому збудженні седативна терапія повинна проводитися обережно, оскільки пацієнти з сімейним безсонням демонструють неадекватну реакцію на седативні препарати.

Експериментальна терапія

У 10-річному дослідженні на мишачих моделях фатального сімейного безсоння було випробувано доксициклін. Препарат усував порушення пам’яті та відновлював циркадні ритми, знижував активацію мікроглії у гіпокампі. Однак це не запобігло виникненню та прогресуванню рухової дисфункції, клінічних ознак та захворювання в цілому.

Захворювання має фатальний результат. Гомозиготні варіанти (129 ММ) відрізняються більш швидким перебігом процесу із середньою тривалістю життя після дебюту 12±4 місяці. Тривалість хвороби гетерозиготних пацієнтів (129МV) у середньому 21±15 місяців. Оскільки сімейне безсоння обумовлене генетично успадкованою мутацією, то профілактичне значення має медико-генетичне консультування та планування сім’ї.