Фенілкетонурія (Хвороба Феллінга, Фенілпіровіноградна олігофренія)

Фенілкетонурія – це спадкове порушення амінокислотного обміну, зумовлене недостатністю печінкових ферментів, що беруть участь у метаболізмі фенілаланіну до тирозину. Ранніми ознаками фенілкетонурії є блювання, млявість або гіперактивність, запах плісняви ​​від сечі та шкіри, затримка психомоторного розвитку; типові пізні ознаки включають олігофренію, відставання у фізичному розвитку, судоми, екзематичні зміни шкіри та ін. Скринінг новонароджених на фенілкетонурію проводиться ще в пологовому будинку; Наступна діагностика включає молекулярно-генетичне тестування, визначення концентрації фенілаланіну в крові, біохімічний аналіз сечі, ЕЕГ, МРТ мозку. Лікування фенілкетонурії полягає у дотриманні спеціальної дієти.

Фенілкетонурія (хвороба Феллінга, фенілпіровиноградна олігофренія) – вроджена, генетично обумовлена ​​патологія, що характеризується порушенням гідроксилювання фенілаланіну, накопиченням амінокислоти та її метаболітів у фізіологічних рідинах та тканинах з подальшим тяжким ураженням ЦНС. Фенілкетонурія вперше описана А. Феллінгом в 1934 р.; зустрічається із частотою 1 випадок на 10 000 новонароджених.

У неонатальному періоді фенілкетонурія не має клінічних проявів, проте надходження фенілаланіну з їжею викликає маніфестацію захворювання вже у першому півріччі життя, а надалі призводить до тяжких порушень розвитку дитини. Саме тому пресимптоматичне виявлення фенілкетонурії у новонароджених є найважливішим завданням неонатології, педіатрії та генетики.

Фенілкетонурія є захворюванням з аутосомно-рецесивним характером спадкування. Це означає, що для розвитку клінічних ознак фенілкетонурії дитина має успадкувати по одній дефектній копії гена від обох батьків, які є гетерозиготними носіями мутантного гена.

Найчастіше до розвитку фенілкетонурії наводить мутація гена, що кодує фермент фенілаланін-4-гідроксилазу і розташованого на довгому плечі 12 хромосоми (локус12q22-q24.1). Це, так звана, класична фенілкетонурія І типу, що становить 98% всіх випадків захворювання. Гіперфенілаланінемія може досягати 30 мг і вище. За відсутності лікування даний варіант фенілкетонурії супроводжується глибокою розумовою відсталістю.

Крім класичної форми, розрізняють атипові варіанти фенілкетонурії, що протікають з тією ж клінічною симптоматикою, але не піддаються корекції дієтотерапією. До них відносяться фенілкетонурія II типу (недостатність дегідроптерінредуктази), фенілкетонурія III типу (дефіцит тетрагідробіоптерину) та інші, більш рідкісні варіанти. Імовірність народження дитини, хворої на фенілкетонурію, підвищується при укладанні близькоспоріднених шлюбів.

В основі класичної форми фенілкетонурії лежить недостатність ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, що бере участь у конверсії фенілаланіну в тирозин у мітохондріях гепатоцитів. У свою чергу, похідний тирозину – тірамін є вихідним продуктом для синтезу катехоламінів (адреналіну та норадреналіну), а дійодтирозин – для утворення тироксину. Крім цього, результатом метаболізму фенілаланіну є утворення пігменту меланіну.

Спадкова недостатність ферменту фенілалаїїн-4-гідроксилази при фенілкетонурії призводить до порушення окислення фенілаланіну, що надходить з їжею, внаслідок чого його концентрація в крові (фенілаланінемія) та спинномозкової рідини значно зростає, а рівень тирозину відповідно падає. Надлишковий вміст фенілаланіну усувається шляхом підвищеної екскреції із сечею його метаболітів – фенілпіровиноградною, фенілмолочною та фенілоцтової кислот.

Порушення обміну амінокислот супроводжується порушенням мієлінізації нервових волокон, зниженням утворення нейромедіаторів (дофаміну, серотоніну та ін.), що запускають патогенетичні механізми затримки розумового розвитку та прогредієнтне недоумство.

Новонароджені з фенілкетонурією не мають клінічних ознак захворювання. Зазвичай маніфестація фенілкетонурії у дітей відбувається у віці 2-6 місяців. З початком годівлі в організм дитини починає надходити білок грудного молока або його замінників, що призводить до розвитку перших, неспецифічних симптомів – млявості, іноді – занепокоєння та гіперзбудливості, відрижка, м’язової дистонії, судомного синдрому. Однією з ранніх патогномонічних ознак фенілкетонурії є завзяте блювання, яке нерідко помилково розцінюється як прояв пілоростенозу.

До другого півріччя стає помітним відставання дитини на психомоторному розвитку. Дитина стає менш активною, байдужою, перестає впізнавати близьких, не намагається сідати і вставати на ніжки. Аномальний склад сечі та поту обумовлюють характерний «мишачий» запах (запах цвілі), що походить від тіла. Часто спостерігається лущення шкіри, дерматити, екзема, склеродермія.

У дітей з фенілкетонурією, які не отримують лікування, виявляється мікроцефалія, прогнання, пізніше (після 1,5 років) прорізування зубів, гіпоплазія емалі. Відзначається затримка мовного розвитку, а до 3-4 років виявляється глибока олігофренія (ідіотія) та практично повна відсутність мови.

Діти з фенілкетонурією мають диспластичну статуру, нерідко – вроджені вади серця, вегетативні дисфункції (потівливість, акроціаноз, артеріальну гіпотонію), страждають на запори. До фенотипічних особливостей дітей, які страждають на фенілкетонурію, слід віднести світлу шкіру, очі та волосся. Для дитини з фенілкетонурією характерні специфічна поза «кравця» (зігнуті в суглобах верхні і нижні кінцівки), тремор рук, хитка, хода, що насіває, гіперкінези.

Клінічні прояви фенілкетонурії II типу характеризуються тяжким ступенем розумової відсталості, підвищеною збудливістю, судомами, спастичним тетрапарезом, сухожильною гіперрефлексією. Прогресування захворювання може призводити до загибелі дитини у віці 2-3 років. При фенілкетонурі ІІІ типу розвивається тріада ознак: мікроцефалія, олігофренія, спастичний тетрапарез.

В даний час діагностика фенілкетонурії (а також галактоземії, вродженого гіпотиреозу, адрено-генітального синдрому та муковісцидозу) входить до програми неонатального скринінгу, що здійснюється всім новонародженим. Основні та додаткові методи діагностики:

• Скринінг-тест. Проводиться на 3-5 день життя доношеної та 7 день життя недоношеної дитини шляхом забору зразка капілярної крові на спеціальний паперовий бланк. При виявленні гіперфенілаланемії понад 2,2 мг% дитини направляють до дитячого генетика для повторного обстеження.
• Біохімічні дослідження. Для підтвердження діагнозу фенілкетонурії перевіряється концентрація фенілаланіну та тирозину в крові, визначають активність печінкових ферментів (фенілаланінгідроксилази), виконується біохімічне дослідження сечі (визначення кетонових кислот), метаболітів катехоламінів у сечі та ін.
• Неврологічне обстеження. Додатково проводиться ЕЕГ та МРТ головного мозку, огляд дитини дитячим неврологом.
• Пренатальна діагностика Генетичний дефект при фенілкетонурії може бути виявлений ще на етапі вагітності в ході інвазивної пренатальної діагностики плода (хоріонбіопсії, амніоцентезу, кордоцентезу). У решті випадків остаточний діагноз виставляється за результатами ДНК-діагностики після народження.

Диференціальний діагноз фенілкетонурії проводять із внутрішньочерепною родовою травмою новонароджених, внутрішньоутробними інфекціями, іншими порушеннями обміну амінокислот.

Основним фактором у лікуванні фенілкетонурії є дотримання дієти, що обмежує надходження білка в організм. Лікування рекомендується розпочинати при концентрації фенілаланіну >6 мг%. Для немовлят розроблені спеціальні суміші – Афенілак, Лофенілак; для дітей віком від 1 року – Тетрафен, Феніл-фрі; старше 8 років – Максамум-ХР та ін. Основу дієти складають низькобілкові продукти – фрукти, овочі, соки, білкові гідролізати та амінокислотні суміші. Розширення дієти можливе після 18 років через зростання толерантності до фенілаланіну. Відповідно до російського законодавства забезпечення осіб, які страждають на фенілкетонурію, лікувальне харчування, має здійснюватися безкоштовно.

Хворим призначається прийом мінеральних сполук, вітамінів групи В та ін; за показаннями – ноотропні засоби, антиконвульсанти. У комплексній терапії фенілкетонурії широко використовується загальний масаж, ЛФК, голкорефлексотерапія. Атипові форми фенілкетонурії, що не піддаються лікуванню дієтою, вимагають призначення гепатопротекторів, протисудомних засобів, замісної терапії леводопою, 5-гідрокситриптофаном.

Діти, які страждають на фенілкетонурію, перебувають під наглядом дільничного педіатра та психоневролога; нерідко потребують допомоги логопеда та дефектолога. Необхідний ретельний моніторинг нервово-психічного статусу дітей, контроль рівня фенілаланіну в крові та показників електроенцефалограми.

Проведення масового скринінгу на фенілкетонурію в неонатальному періоді дозволяє організувати ранню дієтотерапію та запобігти тяжким церебральним ушкодженням, порушенням функції печінки. При ранньому призначенні елімінаційної дієти при класичній фенілкетонурії прогноз розвитку дітей хороший. При пізно розпочатому лікуванні прогноз щодо розумового розвитку несприятливий.

Профілактика ускладнень фенілкетонурії полягає у проведенні масового скринінгу новонароджених, раннього призначення та тривалого дотримання дієтичного харчування.

З метою оцінки ризику народження дитини з фенілкетонурією попереднє генетичне консультування повинні пройти подружні пари, які вже мають хвору дитину, які перебувають у кровноспорідненому шлюбі, мають родичів із цим захворюванням. Жінки з фенілкетонурією, які планують вагітність, повинні дотримуватися суворої дієти до зачаття та під час вагітності для виключення підвищення рівня фенілаланіну та його метаболітів та порушення розвитку генетично здорового плоду. Ризик народження дитини з фенілкетонурією у батьків-носіїв дефектного гена становить 1:4.