Фетальний вальпроатний синдром (Вальпроат-синдром)

Фетальний вальпроатний синдром – це вроджені вади розвитку (ВВР), які виникають при дії вальпроєвої кислоти на плід. Стан розвивається у дітей, які народжені від матерів, які страждають на епілепсію та приймають відповідні препарати. Патологія проявляється комбінацією аномалій розвитку: spina bifida, вади серця та магістральних судин, деформації лицевого скелета, аномалії сечостатевої системи. Діагностика заснована на оцінці анамнезу, результатах УЗД та рентгенографії уражених структур. Лікування проводиться згідно з характером та тяжкістю порушень: від динамічного спостереження до хірургічної корекції ВПР.

Близько 1% вагітних жінок страждають на епілепсію. У 13% ​​їх захворювання вперше виникає при виношуванні дитини, а ще у 14% напади спостерігаються тільки в періоді гестації. Такі пацієнтки потребують протисудомної терапії, проте більшість препаратів негативно впливають на плід. У 4-10% дітей спостерігаються медикаментозно-індуковані порушення внутрішньоутробного розвитку. Одним із найвідоміших варіантів вважається фетальний вальпроатний синдром (ФВС, вальпроат-синдром), який був детально описаний у 1984 році.

Вальпроєва кислота – протиепілептичний засіб, який пригнічує GABA-трансаміназу та збільшує кількість гамма-аміномасляної кислоти в головному мозку. Ліки зменшує збудливість та судомну активність епілептичних вогнищ у нервовій тканині, стабілізує психоемоційний стан пацієнтів. Застосування вальпроатів при вагітності не рекомендується, особливо у першому триместрі, проте препарат може призначатися за суворими показаннями.

Ліки здатні проникати через плаценту та викликати тератогенну дію, внаслідок чого виникає фетальний вальпроатний синдром. Найважчі зміни спостерігаються при використанні вальпроатів на ранніх термінах вагітності, коли відбувається закладання всіх органів та систем. Імовірність ФВС має пряму кореляцію з тривалістю прийому медикаментів та їх дозування. Високу небезпеку становлять дози понад 600 мг на добу.

У механізмі розвитку фетального вальпроатного синдрому важливу роль відіграють особливості фармакокінетики. Після прийому внутрішньо вальпроєва кислота швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту і проходить метаболічні перетворення в печінці – реакції глюкуронізації та окислення. Вальпроати активно проникають через плаценту, де їхня концентрація стає більшою, ніж в організмі матері. Тому навіть помірні терапевтичні дози становлять серйозну загрозу здоров’ю плода.

Негативний вплив вальпроатів пов’язують із придушенням активності мітохондрій – органел клітини, які необхідні вироблення енергії. Внаслідок цього порушується клітинний поділ та диференціювання, виникають вади розвитку. Нещодавно з’явилися дані про лікарсько-індуковану зміну експресії генів NANOG, OCT4 та PAX6 у геномі ембріона. Генні аномалії уповільнюють процес закриття нервової трубки та провокують вади ЦНС при вальпроатному синдромі.

Клінічні прояви фетального вальпроатного синдрому поділяють на «великі» та «малі». У практичній педіатрії основне значення мають великі критерії, які представлені ураженням органів та систем. Найчастіше формується ущелина хребта (spina bifida), мікроцефалія, уроджені вади серця. Поразка сечовидільної системи проявляється гідронефрозом, нирковою гіпоплазією, подвоєнням чашково-миску. У хлопчиків зустрічається гіпоспадія.

Вади нервової системи зумовлюють тяжкий стан дитини з вальпроатним синдромом. Дефекти зарощення нервової трубки зустрічаються у 1-2% пацієнтів і переважно розташовані в поперековому відділі хребта. Клінічно вони проявляються зниженням м’язової сили (парезом) чи повним паралічем нижньої половини тіла, відсутністю природною для новонародженої флексорної пози, пригніченням фізіологічних рефлексів.

У 45-65% новонароджених спостерігаються дефекти радіального променя – недорозвинення променевої кістки. Патологія проявляється відхиленням кисті у бік великого пальця, гіпоплазією або відсутністю пальця, зниженням хапальної здатності руки. Для фетального вальпроатного синдрому характерні дефекти ротової порожнини – ущелина неба (вовча паща), незарощення верхньої губи (заяча губа), які порушують функцію ссання та утруднюють годування.

Великі аномалії фетального синдрому найчастіше супроводжуються малими дефектами: низько посаджені вуха, широкий рот із тонкими губами, V-подібні брови. Рідше визначаються інші стигми ембріогенезу: зміна форми черепа, скошене підборіддя, сідлоподібний ніс із широким переніссям, мікро- або макроглосія. Подібні симптоми пов’язані з косметичним дефектом, але не впливають на життєдіяльність дитини.

Рівень антенатальної та постнатальної смертності при ФВС у 2-3 рази перевищує середні показники у популяції. Внутрішньоутробна загибель в основному відбувається на ранніх термінах при розвитку несумісних із життям вад. При викидні на ранньому терміні жінка може не знати про наявність вагітності, сприймаючи затримку місячних як варіант норми. Смертність новонароджених здебільшого пов’язана з критичними патологіями серця та ЦНС.

Серед пізніх ускладнень фетального вальпроатного синдрому називають затримку нервово-психічного розвитку та розлади аутистичного спектру (РАС). Ці наслідки стають помітними через кілька місяців і навіть років після народження дитини. Ризик появи порушень у 4-5 разів вищий, ніж у немовлят, які не мають ФВП. Патології маніфестують затримкою мови та дрібної моторики, порушеннями комунікації, синдромом дефіциту уваги з гіперактивністю (СДВГ).

Наявність епілепсії у вагітної жінки – обтяжуючий фактор, що вимагає пильної уваги гінеколога на етапі виношування дитини. Регулярно проводяться УЗД, щоб контролювати темпи внутрішньоутробного формування органів плода, вчасно виявляти пороки розвитку, що становлять загрозу. Ця інформація використовується при виборі тактики та термінів розродження. У постнатальному періоді немовляті з ознаками вальпроатного синдрому показано обстеження:

• Ультразвукова діагностика. УЗД серця проводиться для своєчасного виявлення вроджених вад: дефекту міжпередсердної та міжшлуночкової перегородок, транспозиції магістральних судин, коарктації аорти. Нейросонографія показана для оцінки структури головного мозку, виявлення аномалій, крововиливів та інших патологій.
• Рентгенологічні методи. При spina bifida призначається рентгенографія або КТ хребта, щоб оцінити довжину та ступінь тяжкості дефекту. При підозрі на супутні урологічні аномалії проводиться оглядова та екскреторна урографія. Для дослідження контурів та положення серця виконується рентгенографія органів грудної клітки.

Диференційна діагностика

Фетальний вальпроатний синдром диференціюють з ембріопатіями та фетопатіями, які викликані іншими протиепілептичними засобами (гідантоїновий синдром). Необхідно виключити інші вроджені патології зі схожим набором аномалій: асоціацію VATERCL, синдром Холта-Орама, діабетичну ембріопатію, алкогольну фетопатію. Дефекти променевої кістки потребують диференціальної діагностики з TAR-синдромом, акрофаціальним дизостозом Нагера.

Консервативна терапія

Діти без критичних ВПР перебувають під динамічним наглядом неонатолога та дільничного педіатра. У першому році життя їм щомісяця їм проводять ехокардіографію з метою оцінки стану структур серця. Також виконується поглиблений неврологічний огляд, перевірка рефлексів та м’язового тонусу, контроль темпів психомоторного розвитку. При нервово-психічних порушеннях будуть потрібні заняття в корекційних класах, допомога логопеда та психолога, комплексна реабілітація.

Хірургічне лікування

Оперативні втручання призначаються при пороках, що загрожують здоров’ю та життю. При розщепленні хребта виконують реконструктивні операції для закриття дефекту, твердої пластики мозкової оболонки і апоневрозу. Хірургічне лікування проводиться у максимально ранній термін після народження. Великі дефекти перегородки серця вимагають кардіохірургічної операції на першому році життя немовляти, невеликі планової корекції у віці 3-4 років.

Результат фетального вальпроатного синдрому залежить від кількості та тяжкості вад розвитку, своєчасності їх корекції. Завдяки досягненням сучасної хірургії вдається усунути більшість аномалій, проте ВПР головного та спинного мозку суттєво обтяжують прогноз та спричиняють смерть 12% немовлят. Віддалений прогноз для дітей, що вижили, залежить від наявності та ступеня тяжкості когнітивних порушень.

Враховуючи високі ризики вальпроатного синдрому, приділяють велику увагу профілактиці. По можливості вагітним призначають протиепілептичні препарати інших груп. За відсутності ефективної альтернативи вальпроєву кислоту застосовують як монотерапію в мінімальних дозуваннях, використовуючи лікарські форми з повільним вивільненням. Під час планування вагітності таким жінкам призначають високі дози фолієвої кислоти.