Гематотоксичність

Гематотоксичність – це порушення складу та функцій системи крові, що виникають внаслідок токсичної дії лікарських засобів. Найчастіше ускладнення проявляється при лікуванні препаратами групи НПЗЗ, цитостатиків, антибіотиків, гормонів (кортикостероїди, оральні контрацептиви). Симптоми різняться залежно від конкретного виду гематотоксичності, проте можливі субклінічні форми, які виявляються лише змінами результатів аналізів. Діагностика проводиться за даними гемограми, біохімічного дослідження крові, аналізу кістково-мозкових біоптатів. Лікування полягає у відміні препарату та корекції порушених функцій організму.

Термін «лікарська гематотоксичність» використовується у практичній медицині з 1934 року, коли було встановлено здатність амінофеназону (нестероїдного протизапального засобу) викликати агранулоцитоз. У сучасній фармакології стан належать до групи токсичних проявів лікарської хвороби. Патологія виникає у 1-2 осіб із 1000 пацієнтів, які отримують лікування потенційно гематотоксичними препаратами. Актуальність проблеми зумовлена ​​високою поширеністю, ризиком життєзагрозних ускладнень.

Особлива чутливість системи крові до токсичної дії ліків зумовлена ​​активним оновленням клітин. У нормі компоненти еритроцитарної, лейкоцитарної та тромбоцитарної ланки виробляються зі швидкістю 1-3 млн. в секунду, а при зростанні потреби у певному типі клітин ця швидкість збільшується у 8 разів. Безперервний поділ робить структури вразливими до препаратів із цитостатичними та цитотоксичними властивостями.

Імовірність розвитку гематотоксичності визначається багатьма факторами: дозою та тривалістю прийому препарату, тяжкістю основного захворювання, наявністю патологій системи крові до початку фармакотерапії. У групі ризику перебувають пацієнти, які одночасно приймають понад 4 медикаменти (поліпрагмазія), мають супутні патології імунної системи, перебувають у ослабленому стані внаслідок хвороби, травми або хірургічної операції.

Значний фактор ризику – гострі чи хронічні патології нирок та печінки. Органи відповідають за метаболічні перетворення більшості лікарських засобів, тому за їх дисфункції є ризик накопичення медикаменту в організмі. Внаслідок цього стандартні терапевтичні дозування виводяться набагато повільніше, тому препарат накопичується в крові та досягає токсичного рівня.

Гематотоксичність виникає при ураженні крові на різних рівнях: кістковий мозок, ретикуло-ендотеліальна система, формені елементи в судинах. Механізми шкідливої ​​дії різноманітні. Руйнування еритроцитів обумовлено внутрішньосудинним гемолізом, активацією вродженої ензімопатії (дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази), утворенням метгемоглобіну. Найбільш небезпечним вважається придушення еритроцитарного паростка в кістковому мозку.

Поразка гранулоцитарних лейкоцитів буває при токсичному впливі на стромальні клітини і клітини-попередники або лише на периферичні (циркулюють у крові) клітини. Патологія тромбоцитів спричинена мієлосупресією з переважним впливом на мегакаріоцитарний паросток. Зміна функції коагуляції виникає при гіпотромбінемії, дисбалансі тромбогенних (тромбоксан) та антитромбогенних (простациклін) факторів.

У вітчизняній медицині широко застосовується класифікація, запропонована Е.Є. Козловським та А.Є. Лаврівським. Всі види лікарських уражень крові та кровотворних органів поділяють на 4 категорії відповідно до клініко-патогенетичних змін:

• Поразки еритроцитарного ряду. Найнебезпечніше ускладнення цієї групи – апластична анемія, що виникає під дією НПЗЗ, сульфаніламідів, антиконвульсантів. Гематотоксичність стає причиною 12-24% випадків імунної гемолітичної анемії, спричиняє еритроцитарну ензімопатію, метгемоглобінемію.
• Поразки лейкоцитарного ряду. Нейтропенія та агранулоцитоз становлять близько 40% у структурі проявів гематотоксичності. Найчастіше патології бувають при прийомі НПЗЗ (анальгін, індометацин), протипухлинних, протиревматичних, антибактеріальних препаратів. При хіміопроменевій терапії у 0,4-20% випадків виникає гострий мієлоїдний лейкоз.
• Поразки тромбоцитарної ланки. Найчастіший прояв – тромбоцитопенія, яку здатні викликати понад 100 лікарських засобів різних фармакологічних груп. Зрідка зустрічається тромбоцитопатія – функціональна неспроможність клітин без їхнього руйнування.
• Лікарські коагулопатії. Гіперкоагуляція – типовий побічний ефект для селективних інгібіторів ЦОГ-2, еритропоетину, оральних контрацептивів та глюкокортикостероїдів. Гіпокоагуляція виникає при прийомі деяких психотропних засобів, антибіотиків широкого спектра дії, хибному доборі дози прямих чи непрямих антикоагулянтів.

Клінічні прояви визначаються типом уражених клітин крові. При зниженні числа еритроцитів виникає анемія, яка характеризується блідістю шкіри, слабкістю, запамороченнями та непереносимістю фізичних навантажень. При гемолітичному варіанті анемії можливе жовтяничне фарбування шкіри та склер очей, збільшення селезінки. При апластичній формі найчастіше спостерігаються супутні геморагічні ускладнення.

Агранулоцитоз клінічно проявляється неспецифічними ознаками запалення: ознобом, підвищенням температури тіла, пітливістю, слабкістю. Зниження захисних сил організму призводить до загострення тонзиліту, синуситу та інших хронічних захворювань. У багатьох пацієнтів виникають болі при жуванні, спазм м’язів, виразки на слизовій оболонці порожнини рота. Прогресування імунної недостатності загрожує генералізованими бактеріальними ускладненнями.

Тромбоцитопенія та гіпокоагуляція характеризуються спонтанними кровотечами з носа, ясен, легенів, шлунково-кишкового тракту. На шкірі з’являється геморагічна висипка, при незначному механічному пошкодженні залишаються синці, можливі крововиливи в суглоби. Гіперкоагуляція найчастіше протікає безсимптомно до моменту формування тромбу чи тромбоемболічних ускладнень.

Небезпечні наслідки бувають при неможливості відмінити ліки, пізній діагностиці гематотоксичності, відхилень у показниках аналізів ще до початку лікування. Анемія загрожує серцевою недостатністю, гіпоксією, розвитком анемічної коми. Смертність при агранулоцитоз становить 5-10%, при супутніх патологіях – зростає до 30%. Тромбоцитопенія ускладнюється потужною крововтратою, гіперкоагуляція – інфарктом, інсультом, тромбоемболією легеневої артерії.

При появі ускладнень у пацієнта, який отримує препарати з підтвердженою гематотоксичністю, необхідна консультація лікаря та вузькопрофільного фахівця – гематолога. При первинному обстеженні звертають увагу на давність прийому медикаментів, дозування, основний діагноз та інші нюанси медичної картки. Щоб підтвердити ускладнення фармакотерапії, проводяться дослідження:

• Гемограма. При гемолітичній анемії визначають зниження еритроцитів та гемоглобіну при високому рівні ретикулоцитів. Для апластичної анемії характерний низький гемоглобін та аретикулоцитоз. При нейтропенії рівень лейкоцитів становить менше 1500 клітин на 1 мкл крові, при агранулоцитозі менше 500 клітин. Тромбоцитопенію діагностують при зниженні числа тромбоцитів менше 150 тис. на 1 мкл.
• Біохімічний аналіз крові. На гемолітичну анемію вказує підвищення непрямого білірубіну, який виникає внаслідок посиленого розпаду еритроцитів. Аналіз також необхідний для оцінки ниркових та печінкових проб, щоб виявити фактори ризику гематотоксичності.
• Імунограма. Критичне зниження кількості лейкоцитів та поява інфекційних ускладнень потребує контролю стану імунної системи. Проводиться комплексний аналіз визначення різних фракцій Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, співвідношення CD4/CD8 і фагоцитарного індексу.
• Пункція кісткового мозку. Дослідження біоптатів необхідне визначення рівня ураження системи крові, виключення інших захворювань, які вражають паростки кровотворення в кістковому мозку. Найбільш тяжкі гіпорегенераторні зміни визначають при апластичній анемії.

Диференційна діагностика

Лікарську гематотоксичність диференціюють із наслідками опромінення, інтоксикацією важкими металами, промисловими хімікатами, засобами побутової хімії. Необхідно виключити ураження кровотворення, що виникають з інших причин: при дефіцитних анеміях, первинних та вторинних імунодефіцитних станах, аутоімунних та онкологічних захворюваннях.

Перший крок у терапії – скасування препарату, який спричинив ускладнення. Якщо пацієнту необхідно продовжувати лікування, підбирають ліки зі схожою дією та меншим ризиком побічних ефектів. За життєвими показаннями можливе продовження прийому медикаменту, якщо його користь перевищує шкоду системи кровотворення. Для розробки раціональної схеми фармакотерапії залучають клінічного фармаколога.

Другий крок – відновлення порушених показників. Легкі форми гематотоксичності зникають самостійно після припинення дії причинного фактора. Іноді потрібне застосування колонієстимулюючого фактора та еритропоетину, інфузійна терапія, гемотрансфузії. У важких ситуаціях, переважно на тлі протипухлинної терапії, для корекції складу периферичної крові пацієнту потрібна пересадка кісткового мозку.

Прояви гематотоксичності оборотні за умови своєчасного скасування «винного» медикаменту. Відновлення показників периферичної крові займає від 3-4 тижнів за кілька місяців. Ризик летального результату при тяжких формах лікарської хвороби досягає 5-50% і залежить від багатьох факторів. Профілактика полягає у контролі гемограми до початку та під час лікування, уникнення поліпрагмазії, використання препаратів з високим рівнем безпеки.