Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз – група вроджених та набутих захворювань, що виникають внаслідок порушень регуляції імунної відповіді та характеризуються гіперпродукцією гістіоцитів, а також цитотоксичних T-лімфоцитів. Клінічна симптоматика проявляється фебрильною лихоманкою, збільшенням печінки та селезінки, периферичних лімфатичних вузлів, ураженням нервової системи, кісткового мозку та інших органів. Діагностика заснована на даних клінічного, лабораторного (цитопенія, коагулопатія, білірубінемія та ін.) та інструментального обстеження. Лікування: імуносупресивна терапія, кортикостероїди, вплив на причинні фактори.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (гемофагоцитарний синдром) – вроджене або набуте порушення регуляції імунної відповіді, при якому відбувається аномальна активація цитотоксичних T-лімфоцитів, моноцитів і макрофагів з акумуляцією в органах-мішенях і розвитком в них вираженого патолог крові). При вродженій, генетично детермінованій формі захворювання хворіють переважно діти раннього віку та у 60-80% випадків – на першому році життя.

Вторинний (придбаний) гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз зустрічається у всіх вікових категоріях, розвивається на тлі затяжного перебігу різних інфекційних захворювань, аутоімунних процесів та новоутворень. Вперше ознаки гемофагоцитарного синдрому було описано ще 1939 року, а захворювання тоді було названо гістіоцитарним медулярним ретикульозом. Сімейна спадкова форма лімфогістіоцитозу була вперше описана у 1959 році. Поширеність захворювання коливається від 1 випадку на 50 тисяч новонароджених до 1-2 випадків на 1 мільйон дітей віком до 15 років.

Вроджений гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз виникає внаслідок генетичного дефекту механізмів клітинної цитотоксичності через мутації гена перфорину. У нормі регулювання імунної відповіді забезпечується своєчасним обмеженням активності ефекторів імунної системи в процесі ліквідації загрози для організму з боку прониклих інфекційних агентів та інших негативних впливів. У цьому регуляції важливу роль грають механізми клітинної цитотоксичності.

При первинному гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі регулятивна роль цитотоксичних гранул клітин і цитотоксичних T-лімфоцитів щодо клітин-мішеней порушується, відбувається надмірна активація імунних клітин, надміру продукуються прозапальні цитокіни (інтерферони). Активовані внаслідок «цитокінового шторму» T-лімфоцити та макрофаги інфільтрують, а потім ушкоджують органи та тканини. p align=”justify”> Важливим фактором патогенезу захворювання є розвиток патологічного гемофагоцитозу зрілих формених елементів крові. Такий фагоцитоз відбувається і в нормі, допомагаючи організму позбутися старих клітин. У цьому випадку макрофаги починають фагоцитувати повноцінні, нормально функціонуючі формені елементи крові, що призводить до вираженої цитопенії, коагулопатії та інших проявів захворювання.

Придбаний (вторинний) гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз розвивається на тлі деяких інфекційних захворювань, пухлин, аутоімунних процесів, при трансплантації органів і тканин, причому характерні порушення регуляції імунної відповіді можуть бути як наслідком основного захворювання, так і ускладненням, пов’язаним з проведенням інфекцій. .

Клінічні прояви гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу є надзвичайно варіабельними. Найбільш часто спостерігається тривала лихоманка, рефрактерна до антибактеріальної та противірусної терапії, що проводиться. Озноб, ознаки загальної інтоксикації (слабкість, пітливість, порушення сну, відмова від їди, нудота і блювання, біль у м’язах) тривають протягом тривалого часу, набуваючи хвилеподібного перебігу з періодичними тимчасовими поліпшеннями самопочуття.

Характерним проявом захворювання є збільшення печінки та селезінки, що має прогресуючий характер. До ранніх симптомів первинного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу відноситься поява висипу на шкірі, збільшення периферичних лімфатичних вузлів, а також розвиток неврологічних розладів у вигляді підвищеної збудливості, рухових порушень і розладів чутливості, судомного синдрому, ознак підвищення внутрішньочерепного тиску. Зустрічаються при гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі та симптоми, що свідчать про наявність анемії, коагулопатії – блідість та жовтяничність шкірних покривів, периферичні набряки, ознаки кровотечі із травного тракту (чорний кал, домішка крові у калових масах та ін.).

При вторинному гемофагоцитарному синдромі поєднуються клінічні ознаки ураження імунної системи та прояви основного захворювання (вірусної інфекції, злоякісного новоутворення, аутоімунного захворювання).

Діагноз встановлюється внаслідок ретельного вивчення анамнезу, клінічної картини захворювання, результатів лабораторних та інструментальних досліджень. Необхідні огляди лікаря-гематолога, алерголога-імунолога, онколога, інфекціоніста, ревматолога та інших фахівців. Розроблено міжнародні діагностичні критерії гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, до яких належать:

• лихоманка з підвищенням температури вище 38,5 градусів, що триває більше тижня;
• збільшення печінки та селезінки;
• цитопенія із зменшенням гемоглобіну нижче 90 г/л, тромбоцитів – менше 100000 клітин/мкл, нейтрофілів – менше 1000/мкл;
• ознаки коагулопатії;
• збільшення феритину більше 500 нг/мл;
• підвищення рівня розчинного sCD25 у крові;
• низька або повна відсутність активності клітин NK.

Наявність хоча б п’яти з цих ознак свідчить про гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Для встановлення спадкової форми захворювання потрібне генетичне дослідження, в результаті якого виявляються мутації генів PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11.

Набуті форми гемофагоцитарного синдрому діагностуються на підставі вищеописаних міжнародних критеріїв та проведення уточненої діагностики основного захворювання, для чого найчастіше необхідно виконувати складні лабораторні та інструментальні дослідження (ендоскопічні, УЗД, КТ, МРТ, ПЕТ).

Диференціальний діагноз гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу проводиться з:

Сучасна тактика лікування спадкової форми гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу включає проведення хіміотерапії з використанням імуносупресивних засобів (дексаметазону, етопозиду, циклоспорину A), а також трансплантації стовбурових клітин. Прогноз захворювання значно покращується при своєчасному проведенні трансплантації від гістосумісного спорідненого донора.

При вірусних, бактеріальних та паразитарних інфекціях, що спричинили появу гемофагоцитарного синдрому, проводиться етіотропна антимікробна терапія, інфузії високодозного імуноглобуліну, а також імуносупресивна терапія із введенням циклоспорину A та кортикостероїдів. Іноді показано проведення трансплантації кісткового мозку. При пухлинах, поряд з лікуванням основного захворювання, до терапевтичної схеми включаються імуносупресивні засоби в індивідуально підібраних дозах. При аутоімунних процесах лікування включає поєднання імуноглобуліну, пульс-терапії з використанням кортикостероїдів, а також циклоспорину A.