Гепарин-індукована тромбоцитопенія (ГІТ)

Гепарин-індукована тромбоцитопенія (ГІТ) – це специфічне ускладнення лікування гепарином, у якому у крові знижується рівень тромбоцитів, різко зростає ймовірність парадоксальних тромбозів. Розрізняють ГІТ 1 та 2 типи, найбільшу небезпеку тромбоутворення становить 2 тип захворювання. Клінічні прояви включають артеріальні та венозні тромбози, ураження шкіри (пурпуру, геморагії, некрози), системні реакції. Діагноз ставиться на підставі анамнестичних даних, зареєстрованої тромбоцитопенії в аналізі крові та спеціальних лабораторних досліджень. Лікування полягає в негайному скасуванні гепарину та його заміні іншим антикоагулянтом.

Гепарин-індукована тромбоцитопенія вперше була описана в 1957 судинними хірургами Роджером Вайзманном і Річардом Тобіном. 1 тип зустрічається у 20-30% пацієнтів, які отримують гепарин. 2 тип розвивається дещо рідше – у 1-5% хворих. Жінки страждають у 2 рази частіше за чоловіків. Ризик виникнення ГІТ у 3 рази вищий при використанні гепарину, отриманого з бичачих легень, ніж із кишечника свиней. У лікарській практиці під терміном гепарин-індукована тромбоцитопенія мається на увазі 2 тип, оскільки саме він асоційований з тромбозами.

В основі 1 типу ГІТ лежить пряма активація молекулою гепарину тромбоцитів через специфічні рецептори (P2Y12 та IIb/IIIa), що веде до агрегації кров’яних пластинок та подальшої тромбоцитопенії. Причиною 2 типу є вироблення антитіл до комплексу гепарину та 4-тромбоцитарного фактора (фактор, що виділяється активованими гранулами тромбоцитів). Імовірність виникнення патології прямо пропорційна молекулярній масі лікарського препарату.

Цей стан частіше розвивається на фоні застосування нефракціонованого гепарину (5%), ніж низькомолекулярного (1%). До факторів ризику гепарин-індукованої тромбоцитопенії можна віднести захворювання або патологічні стани, що вимагають лікування антикоагулянтами – вроджені та спадкові тромбофілії, майбутні хірургічні втручання (особливо кардіологічні та ортопедичні), створення артеріо-венозної фісту.

Механізм виникнення I типу ГІТ досить простий – відбувається неімунна активація та агрегація тромбоцитів без ризику тромбоутворення. Патогенетичний механізм II типу ГІТ має складнішу природу. Ключовою патогенетичною ланкою визнано вироблення антитіл (імуноглобулінів класу G) до комплексу гепарин/тромбоцитарний фактор 4 (ТФ4).

В результаті взаємодії гепарин-залежних антитіл та комплексу ТФ4 утворюються імунні комплекси, що адсорбуються на мембрані кров’яних пластинок. Фрагменти антитіл зв’язуються з авидними рецепторами кров’яних пластинок, що призводить до їх деградації, вивільнення вазоактивних (серотоніну, аденозиндифосфату, гістаміну) та прокоагулянтних хімічних агентів.

Імунні комплекси також осідають на стінках судин, зв’язуються з гепарансульфатом глікокаліксу ендотелію, викликають активацію макрофагів, що ушкоджують ендотеліальні клітини. В результаті відбувається експресія тканинного тромбопластину, який, у свою чергу, підвищує синтез тромбіну (основного компонента системи згортання крові).

Розрізняють 2 різновиди гепарин-індукованої тромбоцитопенії:

• 1 тип (неімунний, ранній). Характеризується помірною тромбоцитопенією (зниженням на 10-30% від вихідного рівня) яка виникає практично відразу після застосування гепарину (1-3-й день) і швидко дозволяється після відміни препарату або спонтанно.
• 2 тип (імунний, пізній). Є імуноопосередкованою реакцією. Рівень тромбоцитів знижується на 50% і більше через 3-10 днів від початку гепаринотерапії. Тромбоцитопенія може зберігатися тривалий час навіть після відміни ліків. Дуже високий ризик тромбозів, у тому числі фатальних.

При ГІТ І типу симптоми відсутні. При ІІ типі клінічні прояви виникають на 3-10 день після введення препарату, однак у деяких випадках ознаки можуть виявлятись і в перші 24 години. Таке може статися, якщо пацієнт отримував гепарин у межах попередніх 100 днів (через циркуляцію в крові антигепаринових антитіл).

Клінічна симптоматика безпосередньо визначається локалізацією тромбозу. Найчастіше зустрічаються венозні тромбози, особливо у глибоких венах нижніх кінцівок. Тромботичні ураження проявляються поступово наростаючим ниючим або тупим болем, що посилюється при ходьбі та пальпації, набряклістю кінцівок, зміною кольору шкірних покривів (на багряно-синюшний).

Для артеріальних тромбозів типовий різкий і сильний біль, (у руці – при тромбозі плечової артерії, у животі – при оклюзії мезентеріальної артерії, у грудній клітці – при тромбозі коронарної артерії), збліднення шкіри та ін. підвищення артеріального тиску, почастішання серцебиття та дихальних рухів. Рідко зустрічаються ураження шкіри – геморагії, пурпури, шкірні некрози, що частіше локалізуються в області шкіри живота.

2 тип гепарин-індукованої тромбоцитопенії характеризується досить високою поширеністю серйозних ускладнень. Імовірність тромбозів корелює з рівнем тромбоцитів і становить 30-50% при помірній та до 90% при тяжкій тромбоцитопенії. Приблизно 20-30% від усіх тромбозів фатальні. Основними причинами смерті вважаються інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, тромбоемболія легеневої артерії.

Ускладненнями патології також є ішемічна гангрена нижніх кінцівок (20%) та масивні кровотечі (22%), найчастіше – внутрішньочерепні, ретроперитонеальні. Рідкісний, але характерний несприятливий наслідок – геморагічний некроз надниркових залоз (іноді двосторонній), що призводить до гострої надниркової недостатності та колапсу.

Профіль спеціаліста, який курирує пацієнта з цим захворюванням, визначається основною патологією, з приводу якої проводилося лікування гепарином. Існує спеціальна шкала ймовірності ГІТ (4Ts), за якою оцінюється 4 критерії: рівень тромбоцитів, час появи клінічних та лабораторних симптомів, наявність тромбозу та інших причин тромбоцитопенії.

За кількістю набраних балів розраховується ризик хвороби. Ця шкала дозволять достовірно віддиференціювати 1 тип від 2-го ще до отримання результатів лабораторних тестів. Для підтвердження діагнозу призначається додаткове обстеження, що включає:

• Рутинні дослідження крові. У загальному аналізі крові – тромбоцитопенія, інші зміни відсутні. У коагулограмі можливі відхилення у бік гіперкоагуляції.
• Інструментальні дослідження. Для підтвердження тромбозу проводять електрокардіографію, ультразвукове дослідження судин верхніх та нижніх кінцівок, КТ головного мозку. Іноді вдаються до селективної ангіографії із запровадженням контрастного речовини.
• Аналіз на аутоантитіла до Г/ТФ4. Методом імуноферментного аналізу визначають антитіла до комплексу тромбоцитарного фактора 4 та гепарину. Головний недолік тесту – високий відсоток хибно-позитивних результатів, проте негативна реакція дозволяє достовірно виключити патологію.
• Тест вивільнення серотоніну (SRA). Визнано «золотим стандартом» діагностики ГІТ. Метод ґрунтується на виявленні антигепаринових антитіл за допомогою серотоніну, міченого радіоактивним ізотопом. Через необхідність використання спеціального обладнання та реактивів, які є не у всіх лабораторіях, у стандартній практиці майже не застосовується.
• Тест агрегації тромбоцитів (HIPA). Найбільш популярний спосіб, що обумовлено швидким отриманням результатів, технічною простотою та високою чутливістю аналізу. Оцінюється ступінь агрегації тромбоцитів донора у сироватці хворого при додаванні гепарину.

Диференціальну діагностику проводять з тромбоцитопенії іншого походження (імунна тромбоцитопенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання). Стан також слід відрізняти від інших захворювань, що супроводжуються тромбозами (антифосфоліпідний синдром, уроджені тромбофілії).

Для лікування 1 типу патології достатньо скасувати гепарин, щоб концентрація тромбоцитів прийшла до норми. У ряді випадків тромбоцитопенія дозволяється спонтанно без будь-якого втручання. Лікування II типу обов’язково проводиться у стаціонарі (при тяжкому стані хворого – у відділенні реанімації та інтенсивної терапії), складається з наступних етапів:

• Негайне припинення введення препарату. Необхідно виключити потрапляння в організм пацієнта гепарину у будь-якому вигляді. При цьому потрібно враховувати, що багато катетерів для легеневої артерії, фільтри в апаратах екстракорпоральної гемофільтрації та кровообігу покриті гепарином, а центральні венозні системи промиваються гепарином, розчиненим у фізіологічному розчині.
• Заміна антикоагулянту. Оскільки імунні комплекси, що викликають тромбоутворення, незважаючи на відміну ліків, продовжують тривалий час циркулювати в крові, необхідно призначити альтернативний антикоагулянт. Препаратами вибору для лікування вважаються прямі інгібітори тромбіну (бівалірудин, дабігатран) та інгібітори X фактора зсідання крові (фондапаринукс натрію, ривароксабан).
• Антагоністи вітаміну До. Якщо пацієнту потрібна тривала антикоагулянтна терапія (наприклад, при наявності протезованих клапанів), після нормалізації рівня кров’яних пластинок інгібітори фактора X та тромбіну замінюють на варфарин, починаючи з мінімальних доз. У цьому проводять регулярний суворий контроль показника МНО в коагулограмме.
• Боротьба з ускладненнями. У разі виникнення тромбозів виконується їх лікування за стандартною схемою без використання гепарину (антиагреганти, тромболізис, черезшкірне коронарне втручання тощо).
• Інфузії тромбоцитів. Навіть незважаючи на глибоку тромбоцитопенію, переливання тромбоцитарної маси проводиться в дуже поодиноких випадках, наприклад, при розвитку масивної кровотечі.

Перший тип ГІТ характеризується сприятливим прогнозом. Другий тип ГІТ відрізняється високими показниками смертності (10-15%), насамперед – від тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда, ОНМК, ТЕЛА). У поодиноких випадках хворі помирають від масивних кровотеч та судинного колапсу внаслідок гострої недостатності кори надниркових залоз.

Первинна профілактика цього стану зводиться до регулярного контролю концентрації тромбоцитів у крові пацієнта, який отримує гепарин. Якщо у хворого в анамнезі вже було діагностовано гепарин-індуковану тромбоцитопенію, для лікування та профілактики тромбоемболічних станів йому рекомендується призначити інший «негепариновий» антикоагулянт.