Гіпереозинофільні синдроми

Термін «гіпереозинофілія» (ГЕ) використовується для позначення станів, при яких у периферичній крові відмічають надзвичайно високий вміст еозинофілів (більше 1500/мкл) або коли в тканинах є еозинофільні інфільтрати. Якщо є ураження органів, то використовують термін «гіпереозинофільний синдром» (ГЕС). ГЕ та пов’язані з ним стани можуть мати непухлинний (реактивний, вроджений чи ідіопатичний) або пухлинний (клональний) характер. Хронічний еозинофільний лейкоз (ХЕЛ) є мієлопроліферативним захворюванням та підтипом ГЕС, що характеризується неконтрольованою клональною проліферацією прекурсорів еозинофілів, що призводить до еозинофілії в кістковому мозку, периферичній крові та тканинах. В останній класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 2016р. виключені типові випадки з перегрупуванням гена PDGFRA з категорії ХЕЛ, неспецифікованого іншим чином, хоча вони становлять більшу частину діагнозів ХЕЛ.

Епідеміологія

ГЕС та ХЕЛ виявляють досить рідко. Найчастіше ці захворювання діагностують у людей віком 20–50 років. При цьому ХЕЛ фіксують значно частіше у чоловіків, ніж у жінок.

Етіологія та патогенез

У випадках ХЕЛ часто виявляють унікальну генетичну аномалію — специфічне поєднання генів FIP1-PDGFRA. Ця аномалія виникає через делецію ділянки на 4-й хромосомі, що позначається як del(4)(q12q12). Вона включає частину гена рецептора-α до тромбоцитарного фактора росту (PDGFRA) і фрагмент гена FIP1L1. Унаслідок цього поєднання утворюється білок, що має значно підвищену активність тирозинкінази, що призводить до неопластичної проліферації гемопоетичних клітин. У поодиноких випадках ГЕС пухлинного типу, пов’язаного з порушеннями генів PDGFRB або FGFR1, також відбувається формування патологічно активних тирозинкіназ.

Еозинофіли, які є важливою частиною імунної системи, починають свій розвиток у кістковому мозку. Незалежно від причини їх появи, прекурсори еозинофілів дозрівають протягом 5 днів під впливом різних цитокінів, зокрема IL-5, IL-3 та GM-CSF. Після цього періоду дозрівання вони потрапляють до периферичної крові, де залишаються близько доби. Потім еозинофіли переміщаються в різні периферичні тканини, де після активації вони вивільняють різні активні медіатори. До цих медіаторів належать прозапальні цитокіни, метаболіти арахідонової кислоти, ензими, вільні радикали, а також речовини, що чинять токсичну дію на навколишні тканини, такі як основний базовий білок, еозинофільний катіонний білок (обидва мають прокоагулянтні властивості), нейротоксин та еозинофільна пероксидаза.

Утворення еозинофільних інфільтратів у різних органах може призвести до їх ушкодження та порушення функцій.

Клінічна картина

Коли хворобу вперше діагностують у пацієнта, він зазвичай не скаржиться. Симптоми, пов’язані з ураженням органів, рідко виявляють при еозинофілії з легким перебігом та можуть розвиватися у різних формах незалежно від причини ГЕ.

Загальні симптоми розвиваються внаслідок вивільнення великої кількості цитокінів із еозинофілів. До них належать:

1. Стомлюваність, що відмічають у близько 26% хворих.
2. Гарячка і підвищене потовиділення, що виявляють у 12% пацієнтів.
3. Втрата апетиту та зниження маси тіла.

Симптоми з боку серцево-судинної системи, які фіксують у близько 20% пацієнтів, пов’язаних з некрозом і фіброзом міокарда та ендокарда, а також утворенням пристінкових тромбів у серцевих камерах. До них відносять:

1. Симптоми недостатності клапанів, в основному мітрального та трикуспідального.
2. Симптоми рестриктивної кардіоміопатії.
3. Порушення ритму та провідності серця.
4. Тромбоемболічні події, пов’язані з вивільненням прокоагулянтів із еозинофілів.
5. Серцева недостатність.

Симптоми, пов’язані з ураженням дихальної системи, виявляють у близько 44–50% пацієнтів із ГЕ. Ці симптоми зумовлені еозинофільними інфільтратами в легенях, пневмофіброзом, серцевою недостатністю або тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА). До них належать:

1. Хронічний сухий кашель, що відмічають у 24% пацієнтів.
2. Задишку фіксують у 16% пацієнтів.

Шкірні прояви захворювання, що виявляють у 55–69% пацієнтів, включають:

1. Ангіоневротичний набряк.
2. Гіперемію шкіри.
3. Кропивницю, папули та підшкірні вузлики.
4. Свербіж шкіри.

Симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) виявляються у 20–38% пацієнтів і пов’язані з такими станами, як виразки слизової оболонки, кровотечі, перфорації, холецистит, еозинофільний гастрит або ентероколіт. До цих симптомів належать:

1. Діарея.
2. Біль у животі.

Неврологічні симптоми, що виявляють у близько 55% пацієнтів з ГЕ, можуть включати:

1. Зміни в поведінці та порушення пам’яті.
2. Атаксію.
3. Симптоми периферичної полінейропатії.

До інших частих проявів захворювання належать:

1. Гепатомегалія або спленомегалія, які можуть бути спричинені інфільтрацією еозинофільних клітин-прекурсорів до органів гемопоезу.
2. Біль у м’язах та суглобах, що розвивається через вивільнення прозапальних цитокінів з еозинофілів.
3. Порушення зору, пов’язані з тромбозом судин сітківки.

Це захворювання зазвичай характеризується хронічним перебігом. Іноді воно може протікати в легкій формі, проте найчастіше спостерігається його прогресуючий розвиток. У деяких випадках патологія може швидко призвести до смерті, особливо через органні зміни, насамперед через серцеву недостатність або внаслідок її трансформації в гострий лейкоз. Якщо ГЕС не лікувати, близько 80% пацієнтів помирають протягом 2 років після встановлення діагнозу.

Діагностика

Допоміжні дослідження

У діагностиці захворювань, пов’язаних із ГЕ, важливу роль відіграють такі методи:

1. Загальний аналіз периферичної крові, який включає:

• виявлення збільшеної кількості еозинофілів. Еозинофілія може бути класифікована як легка (500–1500/мкл), помірна (1500–5000/мкл) або тяжка (більше 5000/мкл);
• у випадках ХЕЛ додатково можна виявити анемію (близько 50% пацієнтів), тромбоцитопенію (близько 30%) або тромбоцитоз (близько 15%), а також помірно виражений лейкоцитоз.

2. Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку:

• аспіраційна біопсія зазвичай виявляє підвищений відсоток еозинофілів та іноді диспластичні зміни мегакаріоцитів та гранулоцитів;
• трепанобіопсія може виявити при ХЕЛ та клональних порушеннях збільшену клітинність, проліферацію мегакаріопоетичної та нейтрофілопоетичної ліній, а також збільшення кількості ретикулінових волокон.

Ці методи особливо рекомендовані пацієнтам з персистуючою гіпереозинофілією невідомої етіології, особливо при еозинофілії понад 5000/мкл та при підозрі на первинні (неопластичні) форми захворювання або лімфоцитарний варіант ГЕС.

Для діагностики та визначення характеру захворювань, пов’язаних із ГЕ, використовують такі методи дослідження:

1. Гістологічне дослідження біоптатів уражених органів, що допомагає ідентифікувати еозинофільні інфільтрати.
2. Дослідження імунофенотипу клітин периферичної крові чи кісткового мозку:

У лімфоцитарному варіанті ГЕС фіксують популяцію клональних лімфоцитів Th2 з імунофенотипом, що включає CD3-, CD4+, (CD2+TCRα/β-), HLA-DR+ або CD25+, CD45RO+.

3. Цитогенетичні дослідження:

При ХЕЛ зазвичай не виявляють хромосомних аберацій при каріотипуванні. У випадках, коли вони визначаються, найчастіше трисомія 8-ї хромосоми, моносомія 7-ї хромосоми, транслокації довгого плеча 5-ї або 17-ї хромосом, а також часткова втрата довгого плеча 6-ї хромосоми, особливо в лімфоцитарному варіанті. Інактивація хромосоми X може допомогти в діагностиці захворювань клонального характеру у жінок. У мієлоїдних та лімфоїдних новоутвореннях, що супроводжуються еозинофілією та порушеннями PDGFRA, PDGFRB та FGFR1, можуть бути виявлені транслокації, особливо в ділянках 4q12 (дослідження методом FISH), 5q31-q33 та 8p11-p13.

У межах діагностики ГЕС та ХЕЛ проводяться такі молекулярні та лабораторні дослідження:

1. Молекулярні дослідження:

У випадках розвитку ХЕЛ часто виявляють наявність специфічного гена FIP1L1-PDGFRA у периферичній крові або кістковому мозку пацієнтів.

2. Інші лабораторні дослідження включають:

• вимір рівня імуноглобуліну E (IgE), який зазвичай підвищений, хоча при ХЕЛ він може перебувати в нормальних межах.
• Визначення активності фосфоалкалінової глікопротеїнази (FAG), яка часто підвищена (>100 ОД) при ХЕЛ.
• Вимірювання рівня серцевих тропонінів, які можуть бути підвищені.
• Визначення концентрації триптази та вітаміну B₁₂, які можуть бути підвищені за неопластичних форм ГЕС.

Для комплексної діагностики захворювань, пов’язаних із ГЕ, застосовують різноманітні допоміжні дослідження.

Інші допоміжні дослідження:

1. Ехокардіографія (ЕхоКГ) та/або магнітно-резонансна томографія (МРТ) серця можуть виявити вищевказані зміни в серцевій тканині.
2. Комп’ютерна томографія (КТ) високої роздільної здатності легень може виявити паренхіматозні зміни, такі як ділянки «матового скла» або дрібні вузлики. КТ черевної порожнини та тазу може виявити спленомегалію та/або збільшені лімфатичні вузли.
3. Функціональні дослідження дихальної системи, наприклад, спірометрія або пікфлоуметрія, для оцінки функції легень.
4. Інші дослідження, що підбираються індивідуально залежно від клінічної картини, спрямовані на виявлення можливої причини розвитку еозинофілії та оцінку ураження різних органів та систем.

Лікування

При лікуванні захворювань, пов’язаних із ГЕ, підходи до терапії залежать від рівня еозинофілів та наявності органних змін:

• у пацієнтів, у яких кількість еозинофілів не перевищує 5000/мкл і при цьому не виявлено органних змін, не потрібне екстрене зниження рівня еозинофілів (циторедукція);
• однак якщо еозинофілія перевищує 5000/мкл, цей стан є серйозною загрозою для здоров’я, оскільки може призвести до незворотного пошкодження органів, і в таких випадках потрібне негайне лікування.

Для швидкого зниження рівня еозинофілів використовують такі методи:

• глюкокортикоїдну терапію (ГК-терапія) є одним із найефективніших способів швидкого зменшення кількості еозинофілів;
• лікувальний лейкаферез використовують значно рідше, але він також може бути ефективним у певних випадках.

У пацієнтів з ХЕЛ та наявністю гена FIP1L1-PDGFRA використовують наступний підхід до лікування:

• застосовують іматиніб у дозі 100–400 мг/добу до досягнення гематологічної відповіді. Після цього пацієнти переходять на підтримувальну терапію з дозою 100 мг/добу або 1 р/тиж.
• Якщо гематологічної відповіді не досягнуто, рекомендується підвищити дозу до 400 мг/добу.
• У пацієнтів з ураженням серця в перші 7–10 днів лікування іматинібом одночасно призначають глюкокортикоїди (ГК), щоб запобігти погіршенню функції серця через масове вивільнення токсичних білків внаслідок дегрануляції еозинофілів.
• Резистентність до лікування іматинібом може бути пов’язана з мутацією Т674I гена FIP1L1-PDGFRA.
• При перегрупуванні гена PDGFRB також застосовують іматиніб у дозі 400 мг/добу.
• Деякі пацієнти з ГЕС та ознаками мієлопроліферації, які не мають перегрупувань PDGFRA або PDGFRB, також можуть відповідати на лікування іматинібом у дозі 400 мг/добу.

Для лікування ГЕС, у випадках, коли не виявлено перегрупування генів PDGFRA та PDGFRB, застосовують наступну терапевтичну стратегію:

• застосування глюкокортикоїдів (ГК), наприклад, преднізону в дозі 1 мг/кг маси тіла. Воно триває до зниження рівня еозинофілів до норми і усунення симптомів.
• Після цього доза преднізону поступово знижується до найменшої ефективної підтримувальної дози. Загальний відсоток позитивної відповіді на таке лікування становить близько 80%.
• У випадках реактивного ГЕС лікування спрямоване на основне захворювання.
• У пацієнтів, у яких імовірною причиною розвитку ГЕС є стронгілоїдоз, одночасно з ГК необхідно призначити івермектин для запобігання розвитку синдрому гіперінвазії.

У випадках, коли пацієнти з ГЕС резистентні до терапії ГК або стероїдозалежні (наприклад при дозі преднізону >10 мг/добу), застосовують такі методи лікування:

• цитостатичну терапію із застосуванням гідроксимочевини в дозі 0,5–2 г/добу.
• У разі відсутності відповіді на гідроксимочевину призначають інтерферон-альфа (ІНФ-α) підшкірно в дозі 1–4 млн ОД 3 р/тиж.
• Наступні етапи терапії можуть включати вінкристин внутрішньовенно в дозі 1,5–2 мг кожні 2 тиж або етопозид перорально 50 мг/добу.

Якщо вищезазначені методи виявляються неефективними, можна застосувати експериментальні методи лікування:

1. Меполізумаб (моноклональне антитіло проти IL-5) у дозі 1 мг/кг маси тіла одноразово.
2. Алемтузумаб (моноклональне антитіло проти CD52) у дозі 20–30 мг/тиж.

Крім того, у пацієнтів, резистентних до перерахованих вище методів лікування, успішно використовують алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГСК).

Моніторинг

Моніторинг та управління окремими клінічними ситуаціями при лікуванні ГЕС включає наступні аспекти:

Моніторинг

1. Загальний аналіз крові: необхідно контролювати кількість еозинофілів, яка повинна підтримуватися на рівні <500/мкл.
2. Проведення досліджень для виявлення органних змін, наприклад ЕхоКГ.
3. Молекулярні дослідження, такі як полімеразна ланцюгова реакція в реальному часі (ПЛР-РЧ), що проводять кожні 3 міс у пацієнтів з наявністю гена FIP1L1-PDGFRA з метою моніторингу відповіді на лікування.

Особливі ситуації

Вагітність

• У період вагітності допускається застосування ГК та ІФН-α.
• У разі необхідності швидкого зниження рівня еозинофілів рекомендований лейкаферез із застосуванням клітинного сепаратора.

Прогноз

У більшості пацієнтів з ідіопатичним ГЕС відмічають позитивну відповідь на терапію. Стратегії лікування включають:

• монотерапію ГК або їх комбінацією з гідроксимочевиною.
• Пацієнти, резистентні до цих лікарських засобів, часто відповідають на інші методи лікування, згадані вище.
• Зменшення кількості еозинофілів та клінічне покращення є ознаками сприятливого прогнозу. Відсоток 5-річного виживання при ХЕС становить 80–90%.

У разі пацієнтів з ХЕЛ та наявністю гена FIP1L1-PDGFRA:

• лікування іматинібом зазвичай дає дуже хорошу відповідь.
• Прогноз при ХЕЛ, неспецифікованому іншим чином, менш сприятливий. У 50% таких хворих відмічають трансформацію у гранулоцитарно-моноцитарний лейкоз (ГМЛ), а середня тривалість життя становить близько 22 міс.