Гіпофосфатазія

Гіпофосфатазія – Це рідкісне спадкове захворювання, що характеризується зниженням активності лужної фосфатази. Причиною розвитку цієї хвороби є генетична мутація. Клінічна маніфестація може наступити як у внутрішньоутробному періоді, і у дорослому віці. Ранній дебют асоційований з більш важким перебігом та високою частотою смертельних наслідків. Діагноз встановлюється на підставі визначення рівня лужної фосфатази, її субстратів та генетичного дослідження. Лікування полягає у замісній ферментній терапії.

Найчастіше успадкування захворювання відбувається за аутосомно-рецесивним типом. Найбільша поширеність гіпофосфатазії спостерігається у Манітобі (Канада) серед менонітів – 1 випадок на 25 000 осіб. У цій етнічній групі одне із 25 людина носить мутацію гена, що викликає розвиток хвороби. У європейських країнах зустрічальність більш рідкісна – 1:300 000. Точні дані про поширеність гіпофосфатазії в Російській Федерації відсутні, передбачувані значення – 1:100 000.

Безпосередньою причиною розвитку захворювання є мутація гена ALPL, відповідального за вироблення ферменту тканиннонеспецифічної лужної фосфатази (ТНЩФ). Цей фермент грає ключову роль формуванні кісткової тканини. В основному зустрічаються міссенс-мутації, однак у деяких випадках генетичний дефект може бути представлений делеціями, мутаціями зі зсувом рамки зчитування та інтронними мутаціями.

У гетерозиготів виникає легший різновид захворювання. Тяжкі форми з високою частотою летальності розвиваються за наявності гомозиготної та деяких видів гетерозиготних мутацій. Виразність клінічних проявів гіпофосфатазії може значно варіювати усередині однієї сім’ї серед носіїв абсолютно однакової мутації. Цей факт свідчить, що хвороба має деякі модулирующие чинники.

Фермент тканенеспецифічна лужна фосфатаза експресується в кістках, печінці та нирках, її основна функція – розщеплення ефірів фосфорної кислоти. При відщепленні фосфору від неорганічного пірофосфату під дією ЛФ звільнився фосфор зв’язується з кальцієм для утворення кристалів гідроксиаппатиту, що є основною складовою кісткового матриксу.

При гіпофосфатазії не відбувається розщеплення пірофосфату, через що не утворюються кристали гідроксіаппатиту. Це призводить до вираженого порушення синтезу кісткової тканини та деформації скелета. У відсутності ферменту, що розщеплює, виникає накопичення в тканинах неорганічного фосфату, який, вступаючи у взаємодію з аморфними фосфатами кальцію, утворює кристали пірофосфату кальцію.

Дані кристали можуть відкладатися у суглобах, викликаючи пірофосфатну артропатію, або нирках, що призводить до сечокам’яної хвороби. При ранній маніфестації захворювання (ще у внутрішньоутробному періоді) порушення формування кісткового каркасу грудної клітки призводить до недорозвинення легень та виникнення дихальної недостатності. Лужна фосфатаза також бере участь у обміні вітаміну В6. Завдяки відщепленню фосфатної групи від піридоксаль-5-фосфату (продукт метаболізму вітаміну В6), піридоксаль, що утворився, здатний подолати гематоенцефалічний бар’єр і проникнути в клітини центральної нервової системи.

Після цього знову утворюється піридоксаль-фосфат, що є головним кофактором реакцій синтезу багатьох нейромедіаторів – серотоніну, допаміну, гамма-аміномасляної кислоти. Дефіцит останньої призводить до виникнення судом. При патологоанатомічному дослідженні кісткової тканини виявляється збільшення кількості трабекул, зниження сепарації трабекул, збільшення обсягу немінералізованого остеоїду над мінералізованим.

Залежно від віку маніфестації виділяють такі різновиди гіпофосфатазії:

• Перинатальна. Найважча форма. Переломи кісток плода можуть виявлятись вже у внутрішньоутробному періоді під час обстеження вагітної. Характерні тяжкі кісткові деформації, дихальна недостатність, судоми. Супроводжується дуже високою частотою летальних наслідків.
• Інфантильна (дитяча). Дебют віком 1-6 місяців. Прояви ті самі, що з перинатальної формі, але хвороба протікає доброякісніше.
• Дитячий. Розвивається після 1 року. Характеризується більш сприятливим перебігом. В основному спостерігається поразка скелета за рахітичним типом.
• Доросла. Виникає у 20-30 років. Спостерігаються часті переломи кісток, хондрокальциноз, нефрокальциноз.

Також окремо виділяється одонтогіпофосфатазія, за якої відбувається лише ураження зубів. Через гіпоплазію емалі відзначається раннє випадання зубів.

Клінічна картина має відмінні риси при різних формах захворювання. Найбільш виражені кісткові деформації відзначаються при перинатальній та інфантильній формах. Відмінною рисою є скорочення кінцівок та пальців. Також характерні викривлення хребта та грудної клітки. Через м’язову гіпотонію спостерігається мляве ссання. Це, у свою чергу, призводить до затримки росту та поганого збільшення до маси тіла.

Кістки черепа у новонароджених настільки м’які, що з легкої пальпації продавлюються (мембранозний череп). М’язова слабкість та викривлення ніг сприяють пізньому початку ходьби. Характерний краніосиностоз – передчасне закриття черепних швів. Через це відбувається зміна форми черепа, він стає вузьким та довгим (долихоцефалія). Основними симптомами, що зумовлюють тяжкість стану хворого на гіпофосфатазію, вважаються виражена задишка і вітамін В6-залежні судоми.

У пацієнтів, які страждають на дитячу форму гіпофосфатазії, у клінічній картині переважає патологія опорно-рухового апарату – наростаючі рахітоподібні зміни (вальгусні, варусні деформації ніг), порушення ходи («качина хода»). Діти часто відчувають біль у кістках та м’язах. Це тим, що ТНЩФ шляхом відщеплення фосфору від аденозинмонофосфата сприяє утворенню аденозину, який має антиноцицептивным дією, тобто. є фізіологічним аналгетиком.

Доросла форма гіпофосфатазії часто залишається недіагностованою. У пацієнтів можуть спостерігатися часті переломи кінцівок. Характерні звані стресові переломи – неповні переломи плюсневых кісток. Через хондрокальциноз, що формується, пацієнти відчувають болі в колінних і ліктьових статутах. У деяких пацієнтів біль виникає приступообразно (псевдоподагра). Патогномонічний ознака – передчасне випадання молочних або регулярних зубів. При цьому корінь залишається інтактним.

Поширеним ускладненням перинатальної та інфантильної форм гіпофосфатазії виступає респіраторний дистрес-синдром, що часто вимагає проведення ШВЛ. Внаслідок краніосиностозу може виникнути внутрішньочерепна гіпертензія та внутрішньочерепний крововилив. Найбільш небезпечними вважаються переломи великогомілкових кісток і хребта.

Виражена пірофосфатна артропатія може призвести до інвалідизації пацієнтів через порушення здатності до вільного пересування та самообслуговування. Через відкладення кристалів пірофосфату кальцію в нирковій тканині може розвинутися сечокам’яна хвороба, аж до повної закупорки чашково-миску. У поодиноких випадках, внаслідок зменшення обсягу повноцінно функціонуючого червоного кісткового мозку, у дорослих розвивається мієлофтизна анемія.

Хворі на гіпофосфатазію спостерігаються у лікарів-педіатрів, ендокринологів. При фізикальному обстеженні звертається увага на укорочення кінцівок, зміни форми черепа, рахітичні деформації кісток. Дорослі пацієнти мають низьке зростання, порушення ходи. Крім виміру концентрації лужної фосфатази призначаються додаткові дослідження:

• Біохімічний аналіз крові. Відзначається підвищення рівня кальцію та фосфору. Спостерігається підвищення концентрації у крові специфічних субстратів ТНЩФ – піридоксаль-5-фосфату, неорганічного фосфату, фосфоетаноламіну.
• Рентгенологічні дослідження. Рентгенологічна картина при гіпофосфатазії має кілька характерних ознак – остеопороз, розширення та поїдання зон росту, ділянки просвітлення у напрямку діафіза («мови полум’я»), остеохондральні вирости (шпори Боудлера).
• Генетичні дослідження. Для підтвердження діагнозу проводиться ДНК-діагностика. Методом прямого секвенування виявляється мутація ALPL.

Можливі окремі ситуації (приблизно 10%), коли хворий мутація не виявляється. В цьому випадку при встановленні діагнозу гіпофосфатазії орієнтуються на клінічну картину та біохімічні маркери – зниження активності ЛФ та підвищення концентрації її субстратів. Диференціальний діагноз слід проводити з недосконалим остеогенезом, рахітом, фосфат-діабетом.

Консервативна терапія

На сьогоднішній день етіотропного лікування цього захворювання не існує. Основу терапії становить патогенетичне лікування, а саме замісна ферментна терапія, яка призначається довічно. Асфотаза альфа – це штучно створений за допомогою генно-інженерних технологій людський глікопротеїн лужної фосфатази. Застосування цього ЛЗ дозволяє нормалізувати процеси мінералізації кісток, відзначається усунення деформації кінцівок, відновлення темпів зростання.

У деяких випадках перинатальної форми гіпофосфатазії за допомогою своєчасного призначення таргетної терапії вдається запобігти виникненню судом та дихальної недостатності. Також на фоні лікування спостерігаються позитивні зміни рентгенологічної картини та біохімічних маркерів (зниження концентрації субстратів ЛФ).

На початку лікування асфотазою альфа може розвинутись гіпокальціємія, тому терапію завжди необхідно доповнювати препаратами кальцію, а також вести ретельний моніторинг за показниками фосфорно-кальцієвого обміну. Для усунення судом парентерально вводиться вітамін В6.

Хірургічне лікування

Пацієнтам з рецидивними переломами проводиться їхня хірургічна корекція (остеосинтез). Дорослим хворим з пірофосфатною артропатією, що виникла, що викликає виражену деформацію суглобів, показано ендопротезування суглобів або артропластика. При розвитку нефрокальцинозу каміння піддається видаленню. Тяжка внутрішньочерепна гіпертензія, що розвинулася наслідок краніостозу, може вимагати нейрохірургічного втручання.

Реабілітація

Велика увага при лікуванні хворих на гіпофосфатазію приділяється реабілітаційним заходам. Заняття лікувальною фізкультурою спрямовані на підвищення рухової активності, зміцнення каркасу м’язів, що дозволить мінімізувати ризики переломів. Хворим із вираженими деформаціями полегшити пересування можуть допомогти різні ортопедичні пристрої, носіння милиць. Також пацієнтам проводяться сеанси медичного масажу, фізіотерапії, психолого-педагогічна допомога.

Клінічний результат безпосередньо залежить від форми захворювання (віку дебюту) та своєчасності розпочатої терапії. Перинатальна форма без патогенетичного лікування має 100% летальність, інфантильна – близько 50%. Дитячі та дорослі форми у своїй статистиці мають незначну кількість смертельних випадків, проте можуть мати несприятливий прогноз щодо якості життя, наприклад, інвалідизація внаслідок перелому хребта або важкого хондрокальцинозу.

Найбільш сприятливий прогноз має одонтогіпофосфатазія, оскільки вона лімітована лише ротовою порожниною. Специфічних методів первинної профілактики захворювання немає. У сім’ях з обтяженим анамнезом гіпофосфатазії при плануванні вагітності вкрай рекомендується пройти медико-генетичне консультування. Проводиться пошук мутації ALPL у обох батьків.