Гіпохондроплазія

Гіпохондроплазія – Спадкове захворювання, що відноситься до групи хондродісплазій, причина якого полягає в порушенні формування хрящів і деяких типів кісток, що призводить до карликовості. Симптомами цієї патології є укорочені кінцівки та пальці, збільшені відносні розміри кистей та стоп, невелике обмеження рухів у ліктьовому суглобі та поперековий лордоз. Діагностика здійснюється на підставі огляду пацієнта, даних рентгенологічних досліджень, молекулярно-генетичного аналізу. Лікування гіпохондроплазії не існує, проте серйозних ускладнень, які значно погіршують якість життя пацієнта (крім карликовості), також не спостерігається.

Гіпохондроплазія – генетична патологія, яка багато в чому подібна до споріднених їй хондродисплазій – наприклад, ахондроплазії та танатоформної дисплазії. Вперше цей стан був описаний у 1913 році Равенною, який виявив спадкову природу цієї форми карликовості та її відмінність від ахондроплазії. Зустрічається гіпохондроплазії зараз точно невідома – деякі лікарі-генетики вказують цифри 1:100000, проте з цим згодні далеко не всі дослідники.

Основне утруднення в обчисленні народження цього захворювання обумовлено тим, що більш ніж у 80% випадків воно виникає спонтанно через мутації de novo. Решта випадків гіпохондроплазії (менше 20%) передається за аутосомно-домінантним механізмом. Однак точно встановлено, що дана патологія зустрічається набагато рідше за ахондроплазію (1:20000), хоч і має більш легкий перебіг. Захворювання з рівним ступенем ймовірності вражає як чоловіків, так і жінок.

Велика схожість проявів гіпохондроплазії з ахондроплазією обумовлена ​​тим, що причиною цих захворювань є мутації одного і того ж гена – FGFR3, розташованого на 4-й хромосомі. Він кодує послідовність фактора росту фібробластів-3, що є трансмембранним рецептором тирозинкінази. У нормі він дещо гальмує зростання фібробластів та хондроцитів у ростових пластинках ендохондральних кісток, тим самим контролюючи правильний розвиток кісткової тканини. При мутаціях гена FGFR3 отриманий фактор росту фібробластів-3 має дефект і не може повноцінно виконувати свої функції – залежно від характеру генетичного дефекту, це може призвести до танатоформної дисплазії, ахондроплазії або гіпохондроплазії.

Виявлено кілька десятків мутацій гена FGFR3, результатом яких є розвиток карликовості на кшталт гіпохондроплазії. Найбільш поширеним є дефект, що виникає через заміну азотистої основи (аденіну або гуаніну) в положенні 1620 тринадцятого екзону гена. В результаті отриманого від такого гена білку в положенні 540 відбувається заміна аспараганіну на лізин, що значно змінює тирозинкіназну чутливість рецептора.

Крім того, описано ще безліч інших замін азотистих основ у гені і, як наслідок, амінокислот в отриманому протеїні, що призводять до розвитку симптомів гіпохондроплазії. Однак є вказівки, що у деяких хворих із клінічною картиною цього захворювання при генетичному дослідженні не було виявлено дефектів FGFR3. Це може говорити про те, що у розвитку гіпохондроплазії можуть брати участь інші гени.

Усі мутації вищезгаданого гена успадковуються за аутосомно-домінантним механізмом, однак у переважній більшості випадків вони є спонтанними і не виявляються у батьків або родичів хворого. Помічено, що у багатьох пацієнтів із гіпохондроплазією вік батьків перевищує середній, що може вказувати на гермінативну природу появи мутацій гена FGFR3.

Як правило, у перші роки життя дитини гіпохондроплазія нічим себе не виявляє – при народженні не спостерігається жодних відхилень від норми, набір маси та психофізичний розвиток відбуваються нормально. Перші ознаки відставання у зростанні реєструються у віці 3-4-х років, стає помітною невелика диспропорційність тіла (короткі руки та ноги, збільшені ступні та кисті). У багатьох випадках навколишні навіть не відразу виявляють якісь незвичайні пропорції у хворих – вони просто виглядають невисокими кремезними людьми. Форма черепа та риси обличчя при гіпохондроплазії часто без особливостей, іноді може виявлятися невелика брахіцефалія.

У хворих іноді виникають незначні згинальні контрактури ліктьових суглобів і дуже рідко – кульшових. Вальгусне викривлення стегнових кісток при гіпохондроплазії не спостерігається, можливі аналогічні деформації гомілки. Приблизно у половині випадків у хворих виникає лордоз поперекового відділу хребта. Так як всі ці прояви схожі на симптоми ахондроплазії, лише виражені набагато слабше, тривалий час вважалося, що це та сама патологія, лише окремі дослідники відносили її до самостійної нозологічної одиниці. Лише сучасні дослідження в галузі генетики однозначно довели справедливість такого виділення гіпохондроплазії.

Виявлення гіпохондроплазії провадиться на підставі комплексу медичних заходів: консультації педіатра та ортопеда, рентгенологічних досліджень, молекулярно-генетичного аналізу. При огляді хворих старше 3-4-х років виявляють характерні для патології зміни – укорочені кінцівки, збільшений відносний розмір стоп і кистей, порушення рухливості в ліктьовому та іноді в тазостегновому суглобі, поперековий лордоз. Якщо гіпохондроплазія має спадковий характер, то такі прояви завжди є в одного з батьків, оскільки це захворювання є аутосомно-домінантним. При здорових батьках непрямою ознакою, що вказує на цю патологію, може бути вік батька на момент зачаття понад 40-45 років.

Набагато більше інформації про гіпохондроплазію дають рентгенологічні дослідження кісток, суглобів та хребта. При обстеженні останнього виявляють звуження спинномозкового каналу в каутальному напрямку, увігнуті контури задньої поверхні поперекових хребців. Також рентгенологічно спостерігається укорочення та ущільнення стегнових і плечових кісток, незначне подовження великогомілкової кістки, епіфізи кісток квадратної форми в області колінних суглобів, сплощення вертлужної западини. Приблизно у двох третинах випадків гіпохондроплазії також діагностується скорочення ліктьової кістки.

Генетична діагностика гіпохондроплазії включає пряме секвенування послідовності гена FGFR3 або окремих його екзонів для виявлення мутацій. Найчастіше проводять дослідження 13-го екзону гена, оскільки саме там розташовуються дефекти в більшості випадків захворювання. Можлива пренатальна діагностика за допомогою амніоцентезу чи біопсії ворсин хоріону.

Диференціальний діагноз слід проводити з ахондроплазією та іншими станами, що супроводжуються укороченням кінцівок. Розрізняють ці патології між собою за допомогою рентгенологічних та генетичних методів дослідження.

Специфічного лікування гіпохондроплазії немає, карликовость залишається в людини протягом усього життя. Однак ряд інших проявів на кшталт контрактури суглобів та лордоза поперекового відділу хребта виражені помірно. Тому прогноз гіпохондроплазії щодо життя та його якості здебільшого сприятливий. Лише в деяких випадках дорослим хворим може знадобитися хірургічне втручання через здавлення поперекового відділу спинного мозку або його корінців (радикуліт), які виникають через лордоз і порушення будови хребців.

Профілактика захворювання зводиться до пренатальної генетичної діагностики, особливо це необхідно робити сімейним парам, де один із батьків страждає від гіпохондроплазії. Враховуючи аутосомно-домінантний характер успадкування цієї патології, ймовірність народження хворої дитини при здоровому другому батьку становить 50%.