Гістидінемія

Гістидінемія – це порушення обміну амінокислот (первинна аміноацидопатія), при якому в крові відбувається накопичення надлишкової кількості гістидину. Захворювання спричинене дефектом ферменту гістидази, що має аутосомно-рецесивний тип успадкування. Хвороба проявляється судомним синдромом, порушеннями мовного та інтелектуального розвитку. Пацієнти мають характерний фенотип. Постановка діагнозу базується на визначенні рівня гістидину та його метаболітів у крові та сечі, вивченні гістидазної активності у біоптатах печінки та шкіри. Основний принцип лікування – дієтотерапія обмеження кількості гістидину в раціоні.

Клінічні прояви гістидинемії були вперше описані американським педіатром Х. Гадімі в 1961 р., сучасну назву хвороба отримала через рік завдяки його колегі В. Ауербаху та співавторам. За різними даними, частота захворювання коливається від 1:10000 до 1:100000 новонароджених, у Японії його поширеність становить 1:9600, у канадському Квебеку – 1:8600. Істотних статевих відмінностей серед хворих дітей не виявлено. Діагностика гістидинемії утруднена, що з неспецифічної симптоматикою і складністю виявлення біохімічних відхилень рутинними лабораторними методами.

Захворювання виникає за відсутності, критичного зниження або недостатньої активності ферменту гістидази в крові. Причиною гістидинемії є мутація гена HAL на довгому плечі 12-ї хромосоми. Патологія має спадковий характер, передається аутосомно рецесивним шляхом: ознаки з’являються у дітей через покоління, статевих відмінностей серед хворих немає. Нові дані показують можливість Х-зчепленого наслідування гістидинемії.

Гістидин відноситься до незамінних амінокислот для немовлят першого року життя, оскільки організм дитини не здатний його синтезувати в достатній кількості. У пацієнтів старшого віку та дорослих він вважається умовно замінною речовиною. В нормі амінокислота піддається трансформації до уроканінової кислоти та імідазолпропіонату, кінцевими продуктами метаболізму є глутамін, аміак та метил-ТГФК (коферментна форма вітаміну В9).

При гістидинемії відбувається метаболічний блок на початку ланцюга біохімічних реакцій, тому обмін гістидину протікає іншим шляхом за участю гістидиндекарбоксилази. Однак більша частина амінокислоти накопичується у вільному вигляді в крові та сечі. Також в організмі підвищується рівень імідазолоцтової та імідазолпіровіноградної кислот, які мають нейротоксичність.

У клінічній педіатрії лікарі переважно зіштовхуються з типовою формою захворювання, коли спостерігається дефіцит ферменту в печінці та шкірі одночасно. У поодиноких випадках захворювання протікає атипово у таких випадках:

• Дефіцит гістидази у печінці. При цьому в шкірі спостерігається нормальна активність ензиму, що частково компенсує його нестачу печінки. Захворювання протікає у легшій формі.
• Проміжна форма. Спостерігається неповний блок біохімічного шляху перетворення гістидину, що спричинений помірним зниженням активності гістидази. Симптоми виникають пізніше, вони менш специфічні, тяжкі ускладнення не розвиваються.
• Поєднання з гіпераланінемією. Формується при подвійному дефекті ферментів, які відповідають за перетворення гістидину та аланіну. Патологія успадковується за аутосомно-домінантним типом, характеризується критичними порушеннями в період дитинства.

Захворювання відрізняється поліморфними клінічними ознаками: в одних дітей воно протікає безсимптомно, в інших спричиняє тяжкі органні та психоневрологічні порушення. Терміни появи перших симптомів варіюються від періоду новонародженості до 16-річного віку. За повної відсутності ферменту патологічні прояви спостерігаються вже у перші 3-4 місяці життя дитини.

Ранні ознаки гістидинемії включають порушення моторного та психічного розвитку, втрату раніше набутих навичок. Діти втрачають інтерес до навколишнього світу, виявляють агресію. Поразка ЦНС маніфестує генералізованими судомами, батьки можуть помічати патологічний гіпер- або гіпотонус м’язів кінцівок. Більше 50% пацієнтів із гістидинемією мають порушення мови та інтелектуального розвитку аж до тяжкої розумової відсталості.

У пацієнтів з аміноацидопатіями спостерігаються типові зміни зовнішності, спричинені патологіями пігментного обміну. Через знижений виробіток меланіну такі діти з народження мають дуже світлу шкіру (відповідає першому фототипу по Фітцпатріку), світло-русяве або практичне біле волосся на голові, віях, бровах та інших ділянках тіла. Також у пацієнтів із гістидинемією світло-сірі чи блакитні очі.

За відсутності своєчасного та коректного лікування гістидинемія прогресує. Токсичне впливом геть ЦНС провокує поступове наростання клініки набряку мозку. При цьому дитина має ризик здавлення стовбура мозку з порушенням вітальних функцій, роз’єднання кори і підкіркових структур ЦНС. У поодиноких випадках гістидинемія супроводжується вродженими аномаліями розвитку нирок та кісток, залізодефіцитною анемією, що посилює стан пацієнта.

Первинне обстеження дитини проводить лікар-неонатолог чи педіатр. Для отримання повної картини захворювання необхідно уточнити у батьків терміни та особливості появи симптомів, з’ясувати сімейний анамнез, випадки генетичних захворювань у найближчих родичів. При фізикальному огляді звертають увагу на антропометричні дані, неврологічний статус пацієнта. Для підтвердження гістидинемії призначаються такі дослідження:

• Аналіз крові. Основна ознака захворювання – підвищення рівня гістидину в крові понад 120 мкмоль/л, за повного метаболічного блоку показники досягають 290-1420 мкмоль/л. Найвищий рівень амінокислоти визначається натще і після фізичного навантаження. Одночасно з цим у крові зменшується кількість уроканінової кислоти.
• Аналіз сечі. Для гістидинемії характерний підвищений вміст вільного гістидину та імідазолпірувату. Друга речовина визначається за допомогою кольорової реакції з хлоридом заліза і дає таке ж забарвлення, що і фенілпіруват, що вимагає від лікаря особливої ​​уваги при інтерпретації результатів.
• Фармакологічні проби. Для уточнення діагностичної інформації проводиться пероральний тест навантаження з розчином хлориду L-гістидину. Дитині дають випити суміш і роблять аналізи рівня гістидину через 1, 2, 4, 6 та 24 години. При гістидинемії спостерігається тривале нагромадження вільної амінокислоти в організмі.
• Дослідження біоптатів. Для максимально точного підтвердження діагнозу рекомендується аналіз зразків шкіри та печінки. У лабораторії визначається пригнічення активності ферменту обох биоптатах за типової формі гистидинемии чи нормальний рівень ензиму у шкірі і знижений – у печінці (при атиповій формі).

Захворювання може бути діагностовано пренатально у вагітних, у сім’ї яких траплялися випадки гістидинемії. З цією метою призначається амніоцентез для дослідження активності гістидази в амніотичній рідині. При генетичній аміноацидопатії рівень ферменту буде знижений. Рання діагностика дозволяє виробити тактику розродження та характер вигодовування новонародженого, щоб запобігти розвитку клінічної симптоматики.

Диференційна діагностика

Практикуючий педіатр необхідно відрізняти гістидинемію від інших видів спадкових аміноацидопатій. Клінічна картина захворювання схожа з фенілкетонурією – патологією, що найчастіше зустрічається, для виключення якої потрібно проведення специфічних біохімічних досліджень. Також необхідно виключити цитрулінемію, орнітінемію, хворобу кленового сиропу. У складних випадках показано консультацію генетика.

Консервативна терапія

Єдиний спосіб корекції патологічних проявів захворювання – обмеження надходження гістидину з їжею. Дієтотерапія повинна забезпечувати мінімальну потребу дитячого організму в амінокислоті (близько 16-34 мг/кг маси тіла на добу). Повне виключення гістидину неможливе, враховуючи його важливість для процесів зростання та розвитку. Характер вигодовування залежить від віку дитини:

• У першому півріччі життя оптимальне харчування – материнське молоко, при неможливості грудного вигодовування призначаються адаптовані дитячі суміші.
• У другому півріччі життя вводиться прикорм у ті самі терміни, як і здорових дітей. При цьому першою стравою мають бути овочеві пюре, а продукти тваринного походження дають в обмежених кількостях під контролем біохімічних показників крові та сечі.
• На другому році життя дитини і потім потрібно дотримуватися харчових обмежень: зменшити кількість м’яса (яловичина, курятина), яєць та молочних продуктів у раціоні.

Дієтотерапія показує високу ефективність усунення судомного синдрому при гістидинемії. Однак вона не допомагає усунути інтелектуальні та мовні порушення, які виникають через пізню діагностику або швидкопрогресуючу ураження головного мозку. У цьому випадку до лікування дітей залучають невролога, психолога, логопеда та корекційного педагога. За показаннями призначають симптоматичні медикаменти.

Імовірність регресу симптоматики залежить від форми хвороби та своєчасності початку дієтотерапії. Найкращий прогноз для пацієнтів із проміжним варіантом гістидинемії, у яких рідко виникають психоневрологічні ускладнення. При типовій тяжкій формі хвороби є можливість інтелектуального зниження аж до інвалідності. Враховуючи спадковий характер патології, ефективних заходів профілактики поки що не розроблено.