Глутарова ацидурія

Глутарова ацидурія – це аутосомно-рецесивне захворювання, яке виникає при порушенні обміну амінокислот, жирних кислот та викликається мутаціями кількох генів. Патологія проявляється м’язовою дистонією, гіперкінезами та іншими неврологічними порушеннями у поєднанні з тяжкими розладами метаболічного статусу, ураженням внутрішніх органів. Діагностика глутарової ацидурії потребує проведення біохімічних, молекулярно-генетичних досліджень, і навіть комп’ютерної томографії мозку. Лікування включає довічну дієтотерапію, застосування левокарнітину та рибофлавіну, інфузійну терапію для усунення кризів.

Глутарова ацидурія (ГА) – рідкісне захворювання, яке зустрічається в середньому 1 раз на 200000 новонароджених, причому в країнах Західної Європи частота патології набагато вища – близько 1 випадку на 50000 немовлят. У медичній літературі описано 400 підтверджених випадків хвороби. Захворювання не має патогномонічних клінічних проявів, найчастіше протікає під маскою інших неврологічних чи метаболічних розладів, що зумовлює труднощі своєчасної діагностики та лікування.

Хвороба відноситься до генетичних патологій. Залежно від локалізації генної мутації виділяють 2 варіанти глутарової ацидурії. При 1 типі спостерігається дефект гена GCDH, який кодує фермент глутарил-KoA-дегідрогеназу (локус 19р13.2). З більш ніж 200 варіантів мутації найчастішою є R402W, що виявляється у 12-40% пацієнтів, які проживають у Європі. Також існують мутації, типові окремих ентичних груп і ізолятів.

У хворих 2-м типом патології виявляються пошкодження генів ETFA, ETFB, ETFDH, розміщених відповідно в локусах 15q23-q25, 19q13.3-q13.4, 4q32-q35. Кожен із цих генів відповідає за кодування окремих субодиниць електроно-транспортного флавопротеїну, при пошкодженні яких настає множинна недостатність ацил-КоА дегідрогеназ жирних кислот (MADD). Ризик розвитку патологій у дитини, якщо обоє є носіями мутантних генів, становить 25% незалежно від статі.

Патологічні зміни спричинені порушеннями обміну лізину, гідролізину та триптофану, зумовленими недостатністю певних ферментів метаболічного циклу. В результаті блокування біохімічних реакцій в організмі відбувається накопичення токсичних метаболітів – глутарової та 3-ОН-глутарової кислоти. При 2 типі ГА додатково порушується обмін жирних кислот.

При захворюванні в основному уражається нервова система, що пов’язано з вибірковою нейротоксичністю глутарової кислоти, її похідних. Також глутарат пригнічує активність декарбоксилази глутамінової кислоти, знижує рівень ГАМК у корі головного мозку та в цереброспінальній рідині. У хворих часто уражаються печінка, серцева мишка, нирки.

Глутарова ацидурія І типу

Клінічні привиди з’являються у ранньому дитячому віці (до 3-х років), пік маніфестації посідає період 6-18 місяців. Зазвичай розгорнута картина виникає під впливом тригерів: респіраторних інфекцій, травм, операцій. За течією хвороба поділяється на два варіанти: гострий («енцефалітоподібний»), що становить до 75% випадків, і підгострий (доброякісний), на який припадають 25%, що залишилися.

Гострий варіант ГА дебютує з макроцефалії, що проявляється у перші місяці життя. Потім під впливом провокуючих факторів раптово погіршується стан: відкривається невгамовне блювання, діарея, починаються судомні напади. М’язовий тонус різко знижується, відзначається дифузна ригідність м’язів. Як правило, відбувається пригнічення свідомості аж до сопору та коми.

Доброякісний варіант глутарової ацидурії маніфестує затримкою психомоторного розвитку дітей першого року життя. Надалі дитина втрачає раніше набуті навички, у неї спостерігаються грубі розлади ходьби, листи, мовлення, що обумовлено дистонічними гіперкінезами. Також у хворого можуть бути епізоди профузного потовиділення, тривала лихоманка неясного генезу.

Глутарова ацидурія ІІ типу

Представлена ​​трьома клінічними формами. При неонатальній формі з вродженими аномаліями ознаки виявляються вже від народження. У немовлят виявляються множинні лицьові дизморфії (гіпертелоризм, гіпоплазія по середній лінії, низько посаджені вуха), дефекти передньої черевної стінки, у хлопчиків – гіпоспадія. За лічені дні наростає метаболічний ацидоз, що супроводжується м’язовою гіпотонією, гепатомегалією, нефромегалією.

Другий варіант ГА II типу – неонатальна форма без вроджених вад розвитку. Вона маніфестує у періоді новонародженості, характеризується важким ацидозом, некетотичною гіпоглікемією, за симптомами нагадує попередню форму захворювання. Відмінна риса – залучення до процесу міокарда, що проявляється тяжкою кардіоміопатією, аритмією, серцевою недостатністю.

Також при глутарової ацидурії II можлива форма з пізнім дебютом, яку називають етилмалонової/адипінової ацидемії. Клінічна симптоматика виникає у дошкільному чи шкільному віці, дуже рідко — в дорослих людей. Характеризується нападами блювання, гіпоглікемії, метаболічного ацидозу. Хворі страждають від сильного м’язового болю, слабкості мускулатури, міопатичного синдрому.

Енцефалітоподібні кризи призводять до ураження церебральних базальних ядер, тому після їх усунення пацієнтів турбують різні гіперкінези, м’язова дистонія. Чим більше нападів переносить хворий, тим грубіше неврологічний дефіцит. У першу добу криза можливий набряк мозку, летальний кінець. До віддалених наслідків глутарової ацидурії відносять хронічний аспіраційний синдром, гіпотрофію, підвивихи суглобів.

У 10-30% випадків на першому році життя спостерігаються субдуральні крововиливи, які нагадують синдром «трясіння немовляти», що потребує диференціальної діагностики. Найчастіше зустрічаються офтальмологічні ускладнення: офтальмопарез, крововилив у сітківку, косоокість. За відсутності лікування пацієнти помирають у першому десятилітті життя на фоні метаболічного кризу або Рейє-подібного синдрому.

Пацієнту з підозрою на розвиток глутарової ацидурії показано обстеження у педіатра, невролога, генетика. При огляді враховуються типові клінічні ознаки хвороби, час та черговість їхньої появи, сімейний анамнез. Для підтвердження ГА потрібна розширена діагностика із застосуванням різних лабораторно-інструментальних методів, основними з яких є:

• Біохімічний аналіз У крові та сечі спостерігається підвищений рівень органічних кислот, ацилкарнітину, при цьому показник глутарової кислоти перевищує норму в 10 і більше разів. Для уточнення діагнозу визначається активність глутарил-КоА дегідрогенази в лейкоцитах, фібробластах шкіри.
• ДНК-діагностика Молекулярно-генетичне дослідження для встановлення варіанта мутації шляхом секвенування екзону, флюоресцентної гібридизації проводиться у спеціалізованих центрах. За показаннями такий аналіз виконується пренатально з використанням біоптатів хоріону.
• КТ мозку. Характерними ознаками є лобно-тім’яна гіпоплазія, вентрикуломегалія, субдуральні гематоми. Також відзначаються численні осередки демієлінізації, некроз базальних гангліїв. При ГА 1-го типу виявляється розширення сильвієвих щілин як «крил кажанів».

Консервативна терапія

Лікування слід розпочинати якомога раніше, відразу після отримання позитивних результатів біохімічних аналізів, не чекаючи ДНК-діагностики. Хворим на глутарову ацидурію призначається спеціальна дієта з обмеженням триптофану і лізину (м’ясних, рибних, молочних продуктів). Корекція білкового обміну проводиться лікувальними протеїновими сумішами. Медикаментозна терапія генетичної патології включає:

• Левокарнітін. Препарат пов’язує глутарову кислоту, сприяє її виведенню з організму у формі нетоксичного метаболіту. Він приймається довічно контролю симптомів захворювання.
• Рибофлавін. Рекомендується в окремих випадках рибофлавін-чутливої ​​форми ГА 1 типу для зменшення неврологічних ускладнень хвороби. Поліпшує метаболічний статус пацієнта.
• Інфузійна терапія. При енцефалітичному кризі показано введення розчинів глюкози з інсуліном для підтримки енергетичного обміну, відновлення кислотно-основної рівноваги, видалення надлишку токсичних метаболітів.
• Симптоматичні засоби. При загостреннях глутарової ацидурії можливе застосування антипіретиків, протиблювотних препаратів, антибіотиків. Щоб усунути судоми, використовуються бензодіазепінові транквілізатори.

Хірургічне лікування

При субдуральних гематомах, арахноїдальних кістах потрібна допомога дитячих нейрохірургів. Питання видалення об’ємних церебральних утворень вирішується індивідуально з урахуванням їх розміру, локалізації, ступеня порушення неврологічних функцій. При ГА 2 типу з вродженими вадами на першому-другому роках життя виконується їхня хірургічна корекція, проводяться пластичні операції на обличчі.

Тривалість життя пацієнтів залежить від своєчасності діагностики, дотримання лікарських розпоряджень. Незважаючи на комплексну терапію, прогноз глутарової ацидурії залишається несприятливим, зберігається високий показник смертності у дитячому віці. Профілактика хвороби передбачає генетичне консультування сімей з обтяженою спадковістю, пренатальну діагностику підозрілих випадків.