Гормонорезистентний рак простати

Гормонорезистентний рак простати – первинна пухлина, що спочатку не залежить від рівня андрогенів, або прогресування захворювання на тлі досягнутого посткастраційного рівня тестостерону. Симптоми відсутні або пов’язані з локалізацією метастатичних вогнищ та зростання новоутворення. Типово посилення больового синдрому та інтоксикація. Діагностика має на увазі визначення рівня ПСА, ТРУЗІ, МРТ (КТ) вісцеральних органів, легень та малого тазу, ПЕТ, сцинтиграфію кісток скелета. Тактика може включати зміну схем гормонотерапії, призначення блокаторів вироблення андрогенів надниркових залоз, імунотерапію, моно- та поліхіміотерапію, радіонуклідну терапію.

Гормонорезистентний рак простати (гормонорефрактерний, гормононечутливий, андроген-рефрактерний, стійкий до кастрації РПЗ, «хвороба вислизлих гормонів») являє собою злоякісну, спочатку гормоночутливу пухлину, яка прогресує через 12-24 місяці після біоректозії і гормонотерапією 15-30% випадків). Чітких критеріїв поділу між вторинною та первинною гормоностійкістю в онкології немає, за основу беруться клінічні ознаки. Збільшення кількості випадків гормонорезистентного раку простати пов’язане з доступністю покращених способів візуалізації – магнітно-резонансного сканування та позитронно-емісійної томографії.

Причини розвитку пухлинного процесу в передміхуровій залозі залишаються незрозумілими, захворювання відносять до мультифакторних. Передбачається зв’язок між розвитком пухлини та особливостями харчування (переважання червоного м’яса та жирної їжі), шкідливими звичками, контактами з канцерогенами, несприятливими екологічними факторами (інсоляція, опромінення), хронічним простатитом з частими рецидивами, ІПСШ (ретровірусна, цитомега) імуносупресією, спричиненою будь-якою причиною, генетичними факторами та передраковою патологією. Щодо причин, що викликають гормонорезистентність РПЗ, висунуто кілька гіпотез:

• Теорія клонального домінування. Пухлинна тканина за своєю морфологією на 60% гетерогенна, тобто представлена ​​різними клітинами: гормонозалежними та гормононезалежними. Під впливом антиандрогенної терапії останні починають домінувати.
• Теорія стовбурових клітин. Доведено, що стволові клітини сприяють оновленню тканин. Тривалий стан з посткастраційним рівнем тестостерону дає початок поколінню нових клітин, вільних від впливу гормонів.
• Адаптивна теорія. Адаптаційні механізми допомагають клітинам пристосуватися до наднизьких рівнів гормонів. Що розвинулися в умовах гормонального дефіциту, вони починають агресивно ділитися, набуваючи рефрактерності до андрогенів.

У патогенезі захворювання простежуються молекулярні механізми. У ракових клітинах є порушення експресії генів, що контролюють процеси проліферації. Збільшення факторів росту та їх рецепторів, активація сигнальних каскадів, пов’язаних з андроген- та естроген-чутливими рецепторами, підвищення активності ембріональних сигнальних шляхів сприяє появі агресивних властивостей у вже видозмінених клітинах, внаслідок чого починається їх зростання, міграція та метастатична активність. Порушення експресії генів і білків проявляється зривом контролю над апоптозом, через що ракові клітини набувають стійкості до хіміотерапії. Роль епігенетичних факторів, генетичних мутацій та сигнальних білків, відповідальних за харчування пухлини, зростання та кровопостачання, не вивчена до кінця.

Для розвитку гормонорезистентної пухлини важливим є співвідношення між андрогенами та андрогенними рецепторами. Навіть при терапії антиандрогенами та проведенні білатеральної орхіектомії надниркові залози, тканини простати та сама пухлина за рахунок посиленої експресії цитохрому P450С17 (CYP17) продовжують вироблення андрогенів, яких достатньо для активації андрогенових рецепторів в умовах низької концентрації тестостерону.

При гормонорефрактерному РПЗ клінічні прояви відсутні або представлені місцевими симптомами. Затримка сечі реєструється у 20-25% чоловіків, біль у спині та ногах – у 20-40%, гематурія – у 10%. Гемоспермія свідчить про залучення до процесу насіннєвих бульбашок. У пацієнтів із симптоматичним перебігом найбільш часті скарги на почастішання сечовипускання (38%), ослаблення струменя сечі (23%), ургентні позиви (10%). Слабкість, підвищення температури у вечірній час, пітливість служать загальними проявами інтоксикації. Для гормонорезистентної пухлини характерно поступове наростання клінічних проявів, що з її прогресуванням. Через імуносупресію підвищується сприйнятливість до інфекцій.

Метастатичні симптоми включають втрату ваги та поганий апетит, біль та ломоту в кістках, утворення патологічних переломів, дискомфорт у нижніх кінцівках та набряклість на тлі непрохідності венозних та лімфатичних приток при метастазах. При здавленні пухлиною або заочеревинними лімфовузлами області сечоводу та його обструкції з’являються нудота, біль у попереку на стороні ураження, температурна реакція з ознобом, що характерно для приєднання гострого пієлонефриту.

Урологічні ускладнення раку простати можуть виявитися розвитком гострого запального процесу в сечостатевому тракті, кровотечею на тлі проростання пухлинної судини. При обструкції сечових шляхів на тлі зростання новоутворення часто діагностують рефлюкси та гідронефроз, що може призвести до порушення функцій нирок. При призначенні хіміопрепаратів нерідко розвивається нефропатія з результатом хронічної ниркової недостатності. Негативні наслідки лікування раку передміхурової залози проявляються у вигляді стійкої еректильної дисфункції, чому сприяють терапія андрогенної депривації (біорхіектомія + гормонотерапія) та простатектомія. При пошкодженні сфінктерів та порушенні іннервації сечового міхура через травмування під час операції може приєднатися нетримання сечі. Патологічні переломи та компресія спинного мозку – ускладнення метастатичного раку простати.

Як правило, діагноз раку простати вже підтверджено, пацієнт отримує або отримав лікування, спрямоване на максимально можливе зменшення вироблення андрогенів. Онкологічні хворі з цією нозологією обов’язково спостерігаються в онколога чи онкоуролога, регулярно проходять необхідні дослідження. Первинну гормонорезистентність пухлини можна припустити на підставі гістологічного типу (базально-клітинні, перехідно-клітинні, анапластичні, плоскоклітинні раки), за відсутності відповіді на антиандрогенну терапію протягом 3 місяців, зростанні ПСА або при появі нових симптомів, незважаючи на прийом препаратів. Загальні принципи діагностики включають:

• Визначення рівня ПСА та тестостерону. Про біохімічний прогрес пухлинного процесу можна говорити, якщо зафіксовано послідовне збільшення рівня простатспецифічного антигену (на 50% вище від мінімально досягнутого) у трьох аналізах, при обов’язковому рівні тестостерону менше 50нг/дл (1,7 нмоль/л). Проміжок часу між тестами – не менше тижня.
• Загальний аналіз крові. У результатах загального аналізу крові виявляють прискорення швидкості осідання еритроцитів, лейкоцитоз, анемію, що може свідчити про проростання пухлини у сечовий міхур. Зниження гемоглобіну нижче 115-120г/л і одночасне зростання ПСА вище 100 нг/мл – несприятлива прогностична ознака.
• Визначення рівня ЛДГ та ЛФ. Підвищення рівня лактатдегідрогенази дозволяє припустити вісцеральне метастазування. Надлишок лужної фосфатази – ознака метастатичного ураження кісткової тканини, що виявляється у 70% пацієнтів з генералізацією пухлинного процесу.
• ТРУЗІ та МРТ простати. Трансректальне ультразвукове дослідження передміхурової залози при гормонорезистентному раку може показати збільшення обсягу залози та інвазію пухлини до сусідніх органів. Більш точну картину дає МРТ органів малого тазу, яка не лише демонструє відношення пухлини з прилеглими структурами, а й у 50-70% дозволяє оцінити стан внутрішньотазових лімфовузлів.
• Інструментальні методи візуалізації. Для пошуку метастазів досліджують органи грудної клітки за допомогою КТ або рентгенографії, проводять ультразвукове сканування МРТ або КТ органів черевної порожнини. Радіоізотопну сцинтиграфію призначають при підозрі на метастази в кістці кістяка або для відстеження динаміки процесу. ПЕТ–КТ може бути виконана пацієнту з раком простати після лікування, якщо метастатичні осередки не визначають, а рівень ПСА продовжує зростати.

Гормонорефрактерний рак залишається одним із найскладніших діагнозів в урології, супроводжується високою смертністю, проте існує безліч аспектів у лікуванні, які дозволяють збільшити тривалість життя та покращити його якість. Протягом останнього десятиліття запроваджено кілька нових методів терапії з доведеною безпекою та ефективністю. Схвалено застосування нових ліків, які пригнічують синтез тестостерону за допомогою інших механізмів дії, відмінних від попередників – антагоністів андрогенових рецепторів 1 покоління (флутамід, бікалутамілд, нілутамід). Впроваджено схеми лікування, що включають кетоконазол, естрогени, естрамустину фосфат, ЛГРГ, соматостатин та дексаметазон.

Незважаючи на безліч перспективних розробок, більшість фахівців, як і раніше, рекомендують кастрацію та прийом антиандрогенів із заміною препаратів або збільшенням дози. Розглядають такі варіанти тактики ведення на додаток до терапії максимальної андрогенної блокади:

• Хіміотерапія. Доцетаксел – перший схвалений хіміотерапевтичний препарат для лікування метастатичного гормонорефрактерного раку простати. Його комбінація із преднізоном вважається стандартом лікування. Більш сучасні ліки з високою цитотоксичністю – кабазитаксел. Це препарат другої лінії, що також використовується у поєднанні з преднізоном у випадках, коли не вдалося отримати адекватну відповідь на терапію доцетакселом.
• Імунотерапія. Сипулеуцел-Т – представник нового напряму (вакцинотерапії) для лікування гормонорезистентної пухлини простати. При його запровадженні запускається специфічна активація власної імунної системи, яка починає боротися з пухлинною масою. Вакцина виготовляється для кожного пацієнта індивідуально, на основі взаємодії його Т-лімфоцитів із гібридним білком.
• Сучасні антагоністи гормонів. Антиандрогени першого покоління можуть бути замінені на абіратерону ацетат – селективний інгібітор CYP17, коензиму цитохрому Р450, який сприяє пригніченню вироблення позагонадного тестостерону за рахунок пригнічення активності ферменту в надниркових залозах, простаті, пухлинній тканині. Ензалутамід – суперселективний антиандроген, його дія спрямована на максимальне пригнічення синтезу тестостерону після прогресу онкологічного процесу на тлі терапії доцетакселом.
• Таргетна радіаційна терапія. Радію-223 дихлорид – радіофармпрепарат для проведення таргетної радіонуклідної терапії. Токсичність від на організм мінімальна. Таргетна терапія має на увазі доставку системного випромінювання вибірково до пухлинної клітини. Радіофармпрепарат зв’язується з іонами кальцію та спрямовано пригнічує активність кісткових метастазів. З огляду на малодоступність препаратів для цільової радіотерапії переважно використовують бісфосфонати, щоб попередити скелетні ускладнення.

Прогноз пов’язаний з кількома факторами, включаючи місцеву поширеність пухлини, наявність вісцеральних та кісткових метастазів. Показники безрецидивної та загальної виживання складають 12-24 та 24-36 місяців. Немає доведеної стратегії у профілактиці раку простати, але ризик розвитку патології можна зменшити за допомогою раціонального харчування, яке включає низькокалорійну дієту з превалюванням рослинних жирів, достатнє споживання фруктів та овочів, продуктів, багатих на омега-з жирними кислотами. Не менш важливим є здоровий спосіб життя з щоденною фізичною активністю, регулярні сексуальні відносини. Для своєчасного виявлення злоякісного новоутворення простати всім чоловікам віком понад 40 років необхідний щорічний огляд урологом.