Гостра порфірія, що перемежується.

Гостра порфірія, що перемежується. (ОПП) – тяжке спадкове захворювання, що характеризується порушенням синтезу порфіринів і накопиченням їх попередників, що надають токсичну дію на різні органи та системи. Клінічно проявляється сильним болем у животі, нудотою, блюванням, тахікардією, гіпертензією, полінейропатіями та психічними порушеннями. Діагноз ставиться на підставі визначення підвищеного вмісту порфіринів та їх попередників у сечі, зниження активності ферменту порфобіліногендезамінази в крові та ДНК-діагностики. Лікування полягає у придушенні утворення порфіринів та симптоматичної терапії.

Гостра порфірія, що перемежується (піролопорфірія) – рідкісне генетичне захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування, обумовлене дефіцитом ферменту, що бере участь у синтезі порфіринів. Порфирія – термін грецького походження, «porphyreis» означає «багряний, пурпуровий», саме такий колір набуває сечі при ОПП. «Переміжна» має на увазі нападоподібну течію. ОПП відноситься до групи гострих печінкових порфірій і є найважчою з них. Вперше хвороба була описана у 1889 році. У Росії перше повідомлення про хворого на порфірію, що перемежується, зробили лікарі А.Беюл і І.Гельман в 1928 році. Середня поширеність у світі становить від 5 до 10 на 100000 людина. Найчастіше дана патологія зустрічається серед осіб скандинавського та англосаксонського походження – у Швеції 1:1000, в Англії 1:30000. Жінки страждають у 4-5 разів частіше за чоловіків.

В основі захворювання лежить генетично обумовлена ​​неповноцінність ферменту порфобіліногендезаміназ (гідроксиметилбілансинтази), що бере участь в утворенні порфіринів. Мутація розташована у гені PBGD на хромосомі 11 (локус 11q24.1-24.2). Порфірини – це велика група органічних сполук, які є складовою білків, що зв’язують і переносять кисень (гемоглобін, міоглобін), а також каталаз, що розщеплюють перекис водню, і цитохромів, що забезпечують нейтралізацію ксенобіотиків (ліки, алкоголь, яди). Синтез порфіринів здійснюється у кістковому мозку, печінці, нейронах, еритроцитах. Дефіцит порфобіліногендезамінази при цьому захворюванні спостерігається головним чином у печінці, а також у клітинах нервової системи та еритроцитах. Внаслідок недостатньої активності ферменту відбувається гальмування утворення порфіринів на рівні їх попередників – дельта-амінолевуленової кислоти (ДАЛК) та порфобіліногену (ПБГ), які є токсичними для багатьох органів та систем.

Проте наявність неповноцінного ферменту який завжди призводить до розвитку порфірії. Важливу роль відіграють фактори, що провокують, які прискорюють вироблення попередників порфіринів. Такі фактори називаються провокуючими печінковими порфіриногенами. Ними є алкоголь, вірусні та бактеріальні інфекції, стрес, хірургічні операції, гіпоглікемія, голодування, коливання гормонального фону у жінок (менструація, вагітність), вплив важких металів (свинець, ртуть, вісмут). Особливе місце відводиться лікарським препаратам, які найчастіше викликають маніфестацію та загострення захворювання. Найбільш виражену порфіриногенну дію мають препарати, що активно метаболізуються системою цитохрому P-450 – барбітурати, естрогени, анальгін, парацетамол, гризеофульвін, сульфаніламіди, фенітоїн, хлорамфенікол, карбамазепін, метилдопа.

В результаті неповноцінності ферменту під дією провокуючих факторів накопичуються проміжні продукти метаболізму порфіринів, що надають свої дії, що ушкоджують. Вони блокують натрій-калієву АТФ-азу, тим самим змінюють метаболізм АТФ та медіаторів у нервових клітинах. Внаслідок цього розвиваються демієлінізація та аксональна дегенерація нервових волокон. Ці патологічні зміни більше виражені у периферичній нервовій системі, ніж у центральній. Дистрофія у вегетативних гангліях призводить до порушення судинного тонусу та регуляції діяльності внутрішніх органів. Поразка абдомінальних сплетень викликає спазм судин брижі та порушення моторики шлунка та кишечника. Внаслідок ослаблення активності блукаючого нерва посилюється вплив симпатичної нервової системи на серце та судини. Пошкодження нервової системи також обумовлено дефіцитом порфіринів у нейронах.

Попередники порфіринів стимулюють вироблення в гіпоталамус антидіуретичного гормону. Виникає зменшення діурезу, затримка рідини, зниження осмолярності плазми. Дане явище називається синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (синдром Пархона – гідропексічний синдром). Точний механізм розвитку цього синдрому при порфірії досі невідомий.

Залежно від наявності або відсутності клінічних проявів, ступеня їх виразності, а також виявлення специфічних біохімічних змін у лабораторних дослідженнях (підвищення рівня загальних порфіринів, ПБГ та ДАЛК у сечі, зниження активності порфобіліногендезамінази в еритроцитах) розрізняють наступні форми гострої перемішки

• Приховане носійство мутантного гена. Симптоматика та біохімічні зміни відсутні. Виявляється лише зниження рівня еритроцитарної порфобіліногендезаміназ.
• Здорове носійство дефектного гена. Спостерігаються мінімальні біохімічні зміни за відсутності клінічних проявів.
• Латентна форма. Виявляється стерта симптоматика без типових гострих нападів хвороби та виражені порушення порфіринового обміну.
• Маніфестна форма. Наголошується яскрава клінічна картина, що протікає у вигляді нападів. Приступи можуть мати постійну вираженість або, навпаки, щоразу посилюватися. Може розвинутись найгостріша форма (часто виникає при вагітності) з грубими неврологічними порушеннями та летальним кінцем. Відзначаються виражені біохімічні відхилення порфіринового обміну.

Клінічні прояви різноманітні. Найчастіше вони виникають у молодому віці (близько 20 років). При латентній формі порфірії спостерігається наступна симптоматика – порушення сну, схильність до артеріальної гіпертензії, прискорене серцебиття, незначні болі або неприємні відчуття в животі, зниження сухожильних рефлексів, м’язова слабкість, психологічні зміни особистості.

При маніфестній формі клініка розвивається як гострих атак. Тривалість атаки становить від 2 до 10 тижнів із рецидивами через 1-2 роки. На початку нападу найбільш типові прояви з боку шлунково-кишкового тракту: інтенсивні гострі болі в животі, нудота, блювання, здуття, затримка випорожнень. Болі мають колікоподібний характер, локалізуються в різних відділах живота і бувають настільки сильними, що пацієнти часто потрапляють до хірургічного стаціонару з підозрою на гострий апендицит або перфорацію виразки шлунка. Також підвищується температура, збільшується артеріальний тиск, аж до гіпертонічного кризу, частішає серцебиття. Характерним є рожеве або червоно-буре забарвлення сечі.

Клініка ураження нервової системи приєднується на 7-10 день нападу. Виникають розлиті болі по всьому тілу, знижується чутливість на різних ділянках тіла, випадають сухожильні та рефлекси шкіри. З’являються слабкість та обмеження руху в кінцівках (парез), більш виражені у проксимальних відділах – у плечах та стегнах. Іноді розвивається повний параліч кінцівок. У важких випадках до патологічного процесу залучаються черепно-мозкові нерви, що супроводжується двоїнням в очах (диплопією), асиметрією обличчя, невиразною мовою (дизартрією), порушенням ковтання та поперхуванням (дисфагією).

Можливі судомні напади та психічні порушення – безсоння, емоційна лабільність, депресивний стан, неадекватна поведінка, істеричні напади, зорові та слухові галюцинації. Внаслідок підвищеного вироблення антидіуретичного гормону зменшується сечовиділення, що призводить до водної інтоксикації (гіпоосмолярна гіпергідратація), що характеризується зниженням апетиту, млявістю, адинамією, тремором, м’язовими судомами.

Пацієнтів з ОПП займається лікар-гематолог. Постановка діагнозу порфірії, що перемежується, представляє складне завдання. Необхідно враховувати вік пацієнта, час виникнення симптомів (наприклад, лютеїнова фаза менструального циклу у жінок), наявність зв’язку початку захворювання з факторами, що провокують. Дуже важливо уточнювати, які препарати приймав хворий до розвитку нападу. Основна роль у розпізнаванні порфірії, що перемежується, відводиться лабораторним методам:

• Дослідження сечі. У загальному аналізі сечі виявляється підвищена відносна густина, рожевий або червоно-бурий колір сечі. Часто таке забарвлення сеча набуває лише при тривалому знаходженні на світлі. Існує спеціальний скринінговий тест із реактивом Ерліха: при додаванні реактиву до сечі вона протягом 5 хвилин стає червоною. Цей аналіз вважається тестом першої лінії, його обов’язково слід проводити всім пацієнтам, як тільки у них запідозрена порфірія. При позитивному результаті виконується кількісне визначення вмісту в сечі порфіринів, ДАЛК і ПБГ – при порфірії, що перемежується, вони підвищені.
• Дослідження крові. У біохімічному аналізі часто виявляються гіпоглікемія, зниження рівня натрію та осмолярності плазми. В еритроцитах відзначається знижена активність порфобіліногендезаміназ. При молекулярно-генетичній діагностиці виявляється мутація гена PBGD. Визначення активності ферменту і ДНК-діагностика в основному застосовуються при латентних і прихованих формах гострої порфірії, що перемежується, або при сумнівних результатах попередніх аналізів.

Диференціальний діагноз слід проводити з іншими видами гострих порфірій, демієлінізуючими захворюваннями (розсіяний склероз, синдром Гійєна-Барре), отруєнням свинцем, гострими абдомінальними хірургічними патологіями (апендицит, кишкова непрохідність, холецистит, холецистит); епілепсією, психіатричними хворобами. У диференціальній діагностиці беруть участь невролог, хірург, психіатр.

Пацієнти з маніфестною та навіть латентною формою підлягають лікуванню в гематологічному стаціонарі. При розвитку вираженої неврологічної симптоматики обов’язковою є госпіталізація у відділення реанімації та інтенсивної терапії. Важливо усунути всі фактори, що провокують загострення захворювання. Насамперед це стосується прийому лікарських засобів.

Етіотропної терапії немає. Основна роль приділяється патогенетичному лікуванню. Для цього застосовуються препарати, що блокують утворення токсичних попередників порфіринів і тим самим зменшують їх патологічну дію. До них відносяться великі дози глюкози, гема-аргінат, сандостатин, аденіл-5-монофосфат. Для прискорення регенерації мієлінової оболонки у нервових волокнах призначаються вітаміни групи В, для профілактики тромбоутворення – антикоагулянти. Також використовуються антигіпертензивні, аналгетичні, протиблювотні, проносні, седативні препарати.

Якщо атаки порфірії є менструалозалежними і виникають часто (2-3 рази на рік), необхідно придушення овуляції. З цією метою застосовують агоністи гонадотропін-рилізинг гормону (Гозерелін). Вагітність є несприятливим фактором і асоційована з блискавичним перебігом порфірії, що перемежується, високою частотою летальних наслідків. При розвитку нападу в І та ІІ триместрі рекомендується переривання вагітності, у ІІІ триместрі проводиться екстрене оперативне розродження.

Гостра порфірія, що перемежується – це важке захворювання з несприятливим прогнозом і досить високим рівнем летальності (15-20%). Найчастіша причина смерті – параліч дихальної мускулатури внаслідок полінейропатії. Дуже важливо своєчасно діагностувати хворобу та розпочати специфічну терапію. Профілактика полягає у дотриманні високовуглеводної дієти та уникненні всіх провокуючих факторів, які можуть спричинити загострення – стресів, інфекцій, голодування, прийому лікарських засобів та алкоголю. За наявності дітей у пацієнтки з порфірією від нової вагітності краще відмовитись. Всім родичам хворого на порфірію для виявлення прихованих або латентних форм захворювання необхідно проводити молекулярно-генетичну діагностику, визначати рівень еритроцитарної порфобіліногендезамінази та кількість порфіринів у сечі.