Засоби, що впливають на імунні процеси

 
   Основною функцією імунної системи є забезпечення гомеостазу живих організмів в умовах існування у біологічно агресивному зовнішньому середовищі.  
   Відомо, що імунна відповідь забезпечується взаємодією фагоцитів, регуляторних лімфоцитів (Т-хелперів і Т-супресорів), ефекторних лімфоцитів (цитотоксичних Т-лімфоцитів та В-лімфоцитів, які виробляють антитіла), допоміжних клітин (опасистих, моноцитів) тощо. Ці імунокомпетентні та допоміжні клітини у процесі розвитку імунної реакції виробляють і виділяють біологічно активні пептиди, які регулюють та підсилюють імунну відповідь, так звані цитокіни. До них належать інтерлейкіни, інтерферони, монокіни, молекули адгезії, фактори росту, фактори некрозу пухлин і рецептори на клітинах до всіх цих пептидів.
   Адекватна імунна відповідь на інфекційний чи будь-який інший сторонній агент передбачає розвиток максимально доцільної клітинної та гуморальної реакції на цей чинник за умови збереження індиферентності до антигенів власного організму. Переважання клітинної або гуморальної відповіді у конкретній ситуації визначається як характером діючого агента, так і конкурентною взаємодією між двома різновидами допоміжних Т-лімфоцитів (Т-хелперів, Th). Зокрема, Th1 продукують інтерлейкін-2, гамма-інтерферон, фактор некрозу пухлин-бета і зумовлюють розвиток клітинного імунітету. Th2 продукують інтерлейкіни 4, 5, 10, 13 і сприяють розвитку гуморального імунітету, що супроводжується стимуляцією продукції антитіл.
   У більшості випадків імунна система створює такий тип імунної відповіді, яка є найбільш адекватною і ефективною для конкретного типу антигену. За певних умов цей механізм може порушуватись. Зокрема, активація не того субтипу Т-хелперів призводить до розвитку імунопатології.
   Не слід також забувати про наявність тісного зв’язку між різними ланками імунної, нервової та ендокринної систем. Зокрема, інтерлейкін-1, крім дії на клітини імунної системи, впливає на нервову та ендокринну систему, змінює активність нервових центрів, підсилює продукцію рилізинг-гормонів, АКТГ, СТГ, ЛГ, ТТГ, гальмує продукцію ПЛ та інсуліну. Добре відома також роль нервових та гормональних факторів у нормальному функціонуванні та розвитку патології імунної системи. Зокрема, доведена роль стресу, ендокрин­них розладів у виникненні автоімунної патології та імунної недостатності.
   Враховуючи складність структури і функції імунної системи та її тісний зв’язок з іншими системами організму, ймовірність виникнення імунних порушень при дії численних факторів довкілля або при різних захворюваннях є дуже великою. У свою чергу, порушення імунітету можуть бути причиною різноманітних захворювань, які уражують усі органи і системи організму. За даними ВООЗ, близько 20 % населення Землі має такі захворювання і їх кількість продовжує зростати.  
   Порушення нормального функціонування системи імунітету може відбуватися у різних напрямках: у бік зниження активності різних її ланок, у бік виникнення гіперергічних реакцій або ж дискоординації між активністю її структурних компонентів.  
   Виходячи з цього, фармакологічні підходи до корекції імунних порушень можна поділити на імуностимуляцію та імуносупресію. Ряд імунних дефектів пов’язаний із генетично зумовленими порушеннями імунної системи, зокрема тяжкі вроджені імунодефіцити, грануломна хвороба. У таких випадках призначення імунофармакологічних засобів не дає ефекту. Необхідно вдаватися до імплантації вилочкової залози, клітин кісткового мозку тощо. З іншого боку, деякі відхилення імунного статусу, які зумовлені транзиторними функціональними порушеннями, віком (дитячий, похилий), сезоном, деякими конституційними особливостями організму, не потребують призначення імунофармакологічних препаратів. У таких випадках достатньо призначити засоби, які проявляють неспецифічну загальностимулюючу дію, зокрема вітаміни.  
   Традиційно засоби, які впливають на функції імунної ситеми, прийнято поділяти на імуностимулятори та імуносупресори. Доцільно також окремо виділити групу препаратів, які здатні попередити і зменшити прояви гіперергічної відповіді на повторне потрапляння у сенсибілізований організм антигену, – протиалергічні засоби.

29.1. Імуностимулятори

   Стимуляція функцій імунної системи необхідна у випадку імунодефіцитних станів, коли зменшується активність її гуморальної і/або клітинної ланок. У таких випадках у людини знижується опірність до інфекцій, останні набувають торпідного, хронічного перебігу, зростає ймовірність розвитку онкозахворювань. Для корекції цих станів призначають засоби, які різними механізмами здатні активізувати систему імунного захисту, – імуностимулятори (рис. 73). Препарати цієї групи іноді називають імуномодуляторами, хоча ця назва і не є загальновизнаною. Цим підкреслюється, що за певних умов, наприклад при збільшенні дози, деякі імуномодулятори починають проявляти протилежну дію – імунодепресивну.
   Сучасні імуностимулятори поділяють на такі групи:
   1. Препарати з рослин (елеутерокок, ехінацея та ін.).
   2. Ліпополісахаридні комплекси мікробного походження (продигіозан та ін.).
   3. Препарати тимуса, кісткового мозку, селезінки (тималін, тактивін, мієлопід, спленін та ін.).
   4. Синтетичні тимоміметики (левамізол).
   5. Препарати інтерферону (інтерферон, лаферон, реаферон та ін.).
   6. Індуктори утворення інтерферону – інтерфероногени (продигіозан, полудан та ін.).
   7. Стимулятори лейкопоезу (метилурацил, натрію нуклеїнат, пентоксил).
   Вказаний розподіл до певної міри є умовним, тому що, зокрема, інтерфероногенну дію проявляють багато із вказаних засобів, також численні препарати лікарських рослин, засоби, створені на основі активних компонентів клітинних мембран мікроорганізмів, інактивованих ліпополісахаридних ендотоксинів бактерій, полінуклеотиди.
   Неспецифічну імуностимулюючу дію мають вітаміни (ретинол, кислота аскорбінова). Продовжується пошук і розробка природних і штучних ад’юван­тів, здатних підсилити відповідь на вакцинні антигени. Істотні імуностимулюючі властивості знайдено у деяких антибіотиків (макролідів, азалідів, фтор­хінолонів, цефалоспоринів). В останньому випадку позитивна дія на імунний статус, ймовірно, зумовлена їх здатністю ефективно пригнічувати життєдіяльність мікробних агентів, які спричинили імуносупресію. Робляться спроби коригувати спрямованість імунної реакції шляхом збільшення або зменшення кількості окремих цитокінів, відновити активність таких ефекторних клітин, як нейтрофіли і макрофаги, за допомогою гранулоцитарних та гранулоцитарно-моноцитарних колонієстимулюючих факторів.
   Продигіозан – високополімерний ліпополісахаридний комплекс, який виділено з мікроорганізмів Bac. рrodigiosum. Спільною рисою всіх імуностимуляторів мікробного походження (на основі активних компонентів клітинної стінки мікобактерій, рибосом, грибкових полісахаридів, полімерних мікробних агентів) є здатність різко підсилювати активність специфічних і неспецифічних ланок імунної системи. Відбувається ця стимуляція у відповідь на введення препаратів, що імітують природну бактеріальну небезпеку. Продигіозан є сильним активатором Т-клітинної ланки імунітету, стимулятором факторів неспецифічного захисту (фагоцитарної активності, вмісту лізоциму, титру комплементу тощо), має інтерфероногенну дію. Його використовують при хронічному перебігу бактеріальних інфекцій, зниженій регенераторній активності при ранах, опіках, променевій терапії. Вводять у м’язи. При імунодефіцитних станах не показаний.
   Тималін – комплекс поліпептидних фракцій із вилочкової залози великої рогатої худоби. Стимулює продукцію цитокінів, активує клітинний імунітет, підсилює фагоцитоз. Застосовують препарат у випадку імунодефіцитних станів при хіміо- і променевій терапії злоякісних пухлин, хронічному перебігу інфекційних захворювань, розсіяному склерозі, лімфогранулематозі, лімфолейкозі. Вводять тималін глибоко у м’язи протягом 3-10 днів.
   Тактивін (Т-активін) – препарат поліпептидної природи з тимуса великої рогатої худоби. Нормалізує показники Т-системи імунітету, збільшує утворення цитокінів, у тому числі інтерферонів. Препарат застосовують у комплексному лікуванні інфекційних, гнійних, септичних процесів, лімфопроліферативних захворювань, розсіяного склерозу, псоріазу та в інших випадках, які супроводжуються пригніченням Т-системи імунітету. Вводять підшкірно 1 раз на день протягом 5-14 днів. Препарат протипоказаний при атопічній формі бронхіальної астми, вагітності.  
   Левамізол (декарис) застосовують як протиглисний препарат (стор.662). Як імуностимулятор збільшує продукцію гормонів вилочкової залози, активність Т-лімфоцитів (Т-ефекторів і Т-супресорів). На утворення антитіл не впливає. Застосовують при первинних і вторинних імунодефіцитних станах, хронічних та рецидивуючих інфекціях. У випадку тривалого застосування, особливо у збільшеній дозі, може провокувати розвиток імунодефіциту за рахунок надмірної стимуляції Т-супресорів. Ця властивість левамізолу іноді використовується при лікуванні ревматоїдного поліартриту та системного червоного вовчака.
   Для препарату характерна значна побічна дія: агранулоцитоз, алергічні реакції, неврологічні розлади (збудження, безсоння, запаморочення, голов­ний біль, нюхові галюцинації), диспепсичні розлади. При повторному застосуванні левамізолу 1 раз на 3 тижні необхідно робити аналіз крові.
   Інтерферони – препарати природного (лейкоцитарний людський інтерферон) або рекомбінантного (реаферон, бетаферон, лаферон) походження. Належать до цитокінів, мають імуностимулюючу, противірусну та антипроліферативну дію. З усіх інтерферонів (a- b- і g-) найбільша активність у g-інтерферону. Застосовують для лікування вірусних інфекцій (грипу, вірусного гепатиту, герпетичної інфекції різної локалізації), папіломатозу гортані, онкозахворювань (раку нирок, молочної залози, яєчника, мієломної хвороби). При респіраторних інфекціях застосовують інтраназально, в інших випад­ках – у м’язи і вену.
   При тривалому парентеральному введенні у великих дозах можливі лейко- і тромбоцитопенія. При інтраназальному застосуванні побічні ефекти відсутні.
   Ехінацея пурпурова використовується у вигляді настойки, що містить глікозиди, фітостерини, смоли, ефірні олії, сполуки калію, магнію, заліза. Імуностимулююча активність препарату пов’язана із переважаючим впливом на клітинну ланку імунітету. Сприяє секреції цитокінів, стимулює хемотаксис нейтрофілів, фагоцитарну активність макрофагів. Має також антибактеріальну і противірусну дію, протизапальний ефект, що пов’язаний із підвищенням синтезу глюкокортикостероїдів корою надниркових залоз. Застосовують при вірусних і бактеріальних інфекціях (грип, інші вірусні респіраторні інфекції, герпес, бактеріальна пневмонія, хронічні неспецифічні захворювання легень), автоімунній патології (артрити, гепатити, нефрити тощо).
   Натрію нуклеїнат (натрієва сіль дріжджової РНК) є стимулятором лейкопоезу (стор. 428). Діє на різні клітинні фактори імунітету: стовбурові клітини, Т- і В-лімфоцити, Т-хелпери і Т-супресори, макрофаги, нейтрофіли. Під його впливом збільшується кількість, активуються проліферація, міграція, бласт­трансформація лімфоцитів. Натрію нуклеїнат стимулює гуморальний імунітет, підвищуючи продукцію імуноглобулінів, підсилює утворення інтерферону, лізоциму, інших факторів неспецифічної резистентності. Препарат використовують як компонент комплексної терапії для корекції набутих імунодефіцитів при неспецифічних і специфічних бактеріальних інфекціях (запаленні легень, пієлонефриті, бешисі, дизентерії, туберкульозі), вірусних захворюваннях (гепатиті, герпетичному кератиті, хронічному паротиті), при ревматизмі, бронхіальній астмі. Натрію нуклеїнат добре переноситься хворими.

29.2. Імунодепресанти

 
   Імунодепресанти, або імуносупресори, – це засоби, здатні пригнічувати імунні реакції (рис. 74). До них належать:
   1) глюкокортикостероїди;
   2) циклоспорин-А;
   3) цитотоксичні засоби:
   а) алкілуючі (мієлосан, циклофосфан);
   б) антиметаболіти (азатіоприн, меркаптопурин);
   в) деякі антибіотики (актиноміцин С).
   Препарати 2 і 3 груп проявляють сильну імунодепресивну активність, тому їх відносять до справжніх, або “великих”, імунодепресантів.
   М’яку імуносупресивну дію мають нестероїдні протизапальні засоби (стор.179, 550), гепарин (стор. 436), препарати золота, пеніциламін, похідні 4-амінохіноліну, в зв’язку з чим їх іноді називають “малими” імунодепресантами.  
   Глюкокортикостероїди (стор. 467), як уже зазначалось, є унікальною групою препаратів, яка поєднує потужну протизапальну та імуносупресивну дію. Імунодепресивна дія глюкокортикостероїдів пов’язана із впливом на клітини лімфоїдного ряду. Вони сприяють депонуванню Т-лімфоцитів, знижують вплив Т-хелперів на В-лімфоцити і продукцію ними імуноглобулінів. Гальмують активність ряду компонентів системи комплементу й утворення імунних комплексів, обмежують синтез і виділення інтерлейкіну-1 і -2, проліферацію лімфоцитів, блокують рецептори на опасистих клітинах, базофілах і макрофагах. Імуносупресивна дія глюкокортикостероїдів використовується в лікуванні захворювань, в основі патогенезу яких лежить гіперчутливість сповільненого типу: ревматизму, червоного вовчака, склеродермії, ревматоїдного поліартриту, автоімунної гемолітичної анемії, неспецифічного виразкового коліту, автоімунного гломерулонефриту тощо. Правила, за якими здійснюється лікування цими препаратами, та їх побічна дія висвітлені вище (стор. 472).
   Алкілуючі сполуки є однією з найбільш розповсюджених груп цитостатиків. Їх механізм дії полягає у здатності заміщувати атоми водню у важливих біологічних структурах клітин на алкільну групу. При цьому відбувається необоротне пригнічення життєдіяльності клітин. Найбільш чутливі до алкілуючих сполук нуклеїнові кислоти. Препарати (мієлосан, циклофосфан) діють у будь-якій фазі клітинного циклу та на клітину в стані спокою. Проявляють переважний вплив на В-клітини, гальмують продукцію IgM.
   Мієлосан – цитотоксичний засіб, дія якого проявляється переважно відносно клітин мієлоїдного ряду. Застосовується при хронічному мієлоцитарному лейкозі, справжній поліцитемії, особливо при значному тромбоцитозі, зрідка – при есенціальній тромбоцитемії та мієлофіброзі. Відносна вибірковість дії препарату зумовлює безпечність його застосування протягом тривалого часу. Препарат не слід призначати при гострому та підгострому лейкозах, при загостренні хронічного лейкозу (при бластній трансформації), при значній тромбоцитопенії.
   Циклоспорин (сандимун) – циклічний поліпептидний антибіотик. Пригнічує ранню стадію диференціювання Т-лімфоцитів, яке спричиняється антигеном, особливо сильно впливає на Т-хелпери, у результаті чого гальмуються переважно реакції відторгнення. Знижує утворення інтерлейкінів та інтерферону. Застосовують усередину і внутрішньовенно при реакціях гіперчутливості сповільненого типу: відторгненні трансплантата при пересадці органів (нирки, печінки, серця, легені, кісткового мозку), при деяких автоімунних захворюваннях. На відміну від цитотоксичних засобів, сандимун не впливає негативно на кровотворення. Проявляє нефро- і гепатотоксичні властивості.
   Хворі, які отримують циклоспорин А, менш чутливі до інфекційних агентів, ніж хворі, яким призначають інші імуносупресори.
    Меркаптопурин – антиметаболіт пуринів. За хімічною будовою подібний до цих сполук, у зв’язку з чим порушує синтез нуклеотидів, нуклеїнових кислот, проявляє цитотоксичну дію, пригнічує ріст тканин, що проліферують. Застосовують у лікуванні гострих лейкозів (стор. 678).  
   За структурою та властивостями до меркаптопурину подібний азатіоприн (імуран), але у нього більше проявляється імуносупресивна дія і менше– цитотоксичність. Застосовують при автоімунних захворюваннях (ревматоїдний поліартрит, системний вовчак), зрідка – для попередження відторг­нення трансплантата при пересадці органів.
   Меркаптопурин та азатіоприн проявляють найбільшу активність в індуктивній фазі імунної реакції. Їх імуносупресивна дія приблизно однакова відносно як клітинного, так і гуморального імунітету.  
   Обидва препарати викликають лейко-, тромбоцитопенію, диспепсичні розлади (нудоту, блювання, анорексію), токсичний гепатит. Азатіоприн краще переносять хворі, він рідше, ніж меркаптопурин, викликає ерозії слизової травного тракту та гіпоплазію кісткового мозку.  
   Практичне значення має розподіл імунодепресантів на три групи залежно від того, в які терміни їх необхідно вводити (відносно дії антигену) для досягнення імуносупресивної відповіді.
   До першої групи належать агенти, які проявляють найбільшу імунодепресивну дію при їх введенні перед антигенною стимуляцією або одночасно з нею. Вони впливають на механізми розпізнавання, переробки антигену та передавання інформації. До них належать глюкокортикостероїди, актиноміцин С, алкілуючі сполуки, особливо мієлосан.  
   Друга група включає сполуки, що проявляють імунодепресивний ефект при введенні через 1-2 дні після дії антигену, гальмуючи проліферативну фазу імунної відповіді. Якщо їх вводити до дії антигену або через тиждень після нього, імуносупресія не виникає. До них належать антиметаболіти, актиноміцин, більшість алкілуючих сполук, алкалоїди барвінку.  
   Третя група агентів має множинні точки прикладання у ланцюгу імунної відповіді і ефективна при введенні як до, так і після дії антигену. Сюди належать циклофосфан, антилімфоцитарна сироватка, іонізуюче випромінювання, L-аспарагіназа тощо.  
   Виходячи з вищенаведеного, препарати першої групи доцільно призначати при трансплантації органів, коли імуносупресія необхідна для попередження реакції відторгнення трансплантата. При автоімунних захворюваннях для гальмування процесів проліферації, при тривалій дії антигенів за типом ланцюгової реакції краще застосовувати препарати другої або третьої груп.
   Зважаючи на велику кількість небезпечних ускладнень, справжні імуносупресори не призначають на початку лікування автоімунної патології. Як правило, при цьому застосовують “малі” імунодепресанти. Враховуючи, що більшість “великих” імуносупресорів має незначну дію на ефекторні механіз­ми імунної відповіді, їх досить часто комбінують з нестероїдними протизапаль­ними агентами або з глюкокортикостероїдами.  
   Практично всі препарати, які проявляють імуносупресивну активність, мають широкий спектр дії, пригнічуючи не лише імунокомпетентні клітини, але й інші проліферуючі клітинні системи й окремі органи (нирки, печінку). При їх застосуванні послаблюється протимікробний та протипухлинний імунітет, зростає ризик розвитку інфекційних ускладнень та онкологічних захворювань. В останні роки проводять дослідження із створення за допомогою генноінженерних технологій людських антитіл, які б мали вузький спектр дії на строго визначені клітинні популяції, на молекули головного комплексу гістосумісності, на антигенні рецептори Т-клітин, на інтерлейкіни та їх рецептори та ін. Застосування подібних препаратів дозволить цілеспрямовано впливати на потрібну ланку імунної системи.  
   Надзвичайно обережно необхідно застосовувати будь-які імунофармакологічні агенти в дітей та людей старшого віку. У першому випадку є небезпека порушень нормального розвитку імунної системи, а у людей літнього і старшого віку чутливість до імунотропних агентів і реакція на них може істотно змінюватись і спотворюватись.  
   Зважаючи на складність структури і функції імунної системи, призначення більшості імунофармакологічних засобів можливе лише після поперед­нього отримання якомога повнішої інформації про стан її різних ланок і за умови постійного спостереження за цими показниками в процесі лікування.
   Препарати
   Левамізол (Levamisolum) – таблетки по 0,05 г, 0,15 г.
   Тималін (Timalinum) – флакони по 0,01 г.
   Тактивін (Tactivinum) – флакони по 0,01 г.
   Ехінацея (Echinacea) – настойка у флаконах по 50 мл.
   Азатіоприн (Azathioprinum) – таблетки по 0,05 г; флакони по 0,05 г.
   Циклоспорин (Cyclosporinum) – капсули по 0,025 г, 0,1 г; ампули по 0,05г.
   Мієлосан (Myelosan) – таблетки по 0,002 г.
   Меркаптопурин (Mercaptopurinum) – таблетки по 0,05 г.

29.3. Протиалергічні засоби

   Гіперергічну реакцію імунної системи сенсибілізованого організму на антигени прийнято називати реакцією гіперчутливості, або алергічною реакцією. У наш час частота алергічних захворювань у всьому світі сягає 10-15% з постійною тенденцією до зростання.
   За Джеллом і Кумбсом, виділяють 4 типи алергічних реакцій.
   Реакції І типу (анафілактичні): антитіла, які виділяються, фіксуються на специфічних рецепторах опасистих клітин і базофілів та взаємодіють з антигеном, у результаті чого у позаклітинний простір вивільняються високоактивні речовини гістамін, брадикінін, серотонін, повільно реагуюча субстанція анафілаксії, простагландини, активуючий тромбоцити фактор тощо. При цьому розвивається клініка риніту, алергічної висипки, алергічної форми бронхіальної астми тощо.
   Реакції ІІ типу (гуморальні цитотоксичні імунні реакції): відбувається синтез антитіл проти антигенів, які є компонентами клітинної мембрани. Реакція взаємодії антигену з антитілом призводить до загибелі клітин-мішеней. Це спостерігається при реакціях на переливання крові, при несумісності за Rh-фактором, при автоімунній гемолітичній анемії, медикаментозній алергії.
   Реакції ІІІ типу не залежать від зв’язування антигену з клітинами. В їх основі лежить наявність преципітуючих антитіл, надлишок антигену та реакція активації комплементу, що спостерігається при сироватковій хворобі, феномені Артюса.
   Реакції ІV типу виникають між сенсибілізованими Т-ефекторами і антигеном. Важливу роль відіграє виділення медіаторів – лімфокінів. Це буває при контактному дерматиті, алергії при мікробних, грибкових інфекціях, при захворюваннях, спричинених найпростішими та гельмінтами. До цієї групи належать також туберкулінова реакція, реакція відторгнення трансплантата.
   У наш час виділяють ще одну групу реакцій – V типу – автосенсибілізація, що обумовлена антитілами: антитіла взаємодіють із клітинними рецепторами або активними локусами інших фізіологічно важливих біомолекул.
   Враховуючи, що в реакціях І, ІІ, ІІІ і V типів провідну роль відіграє продукція антитіл та їх взаємодія з антигенами, їх відносять до реакцій гуморального типу; реакції ІV типу є реакціями клітинного типу.
   У клінічних умовах більш зручним є розподіл алергічних реакцій на реакції негайного, або швидкого, типу, які фактично включають реакції І, ІІ, ІІІ та V типів, та сповільненого типу (відповідають реакціям ІV типу). Перші здебільшого розвиваються через декілька хвилин-годин після повторного проникнення антигену в організм, другі – через 2-3 дні й довше.
   Загальними принципами попередження та лікування алергічних реакцій є такі:
   1) уникнення контакту з алергеном;
   2) проведення специфічної десенсибілізації шляхом повторного введення хворому невеликих доз специфічного алергену (при цьому чутливість до нього може зменшуватись);
   3) проведення неспецифічної десенсибілізації шляхом призначення препаратів, які пригнічують імунні реакції (імунодепресантів);
   4) застосування протиалергічних засобів, які здатні попередити вивільнення медіаторів алергії шляхом стабілізації мембран опасистих клітин або ж заблокувати рецептори, з якими ці медіатори взаємодіють у тканинах;
   5) симптоматичне лікування проявів алергічних реакцій, які вже розвинулись. Напрямки терапії реакцій гіперчутливості швидкого і сповільненого типів відрізняються.  
   При алергічних реакціях негайного типу використовують такі групи лікарських засобів:
   1. Протиалергічні препарати: а) засоби, які стабілізують мембрани опасистих клітин та базофілів і гальмують вивільнення із них медіаторів реакцій гіперчутливості (кромолін-натрію, кетотифен та ін.); б) протигістамінні засоби – блокують рецептори, з якими з’єднується у тканинах гістамін (димедрол, супрастин та ін.).
   2. Засоби, які зменшують пошкодження тканин (глюкокортикостероїди).
   3. Засоби симптоматичного лікування (адреналін, еуфілін та ін.).
   При алергічних реакціях сповільненого типу використовують імунодепресанти (стор. 536) та засоби, що зменшують пошкодження тканин.
   До групи протиалергічних препаратів, як зазначено вище, належать засоби, здатні попереджувати вивільнення медіаторів алергічної реакції та попереджувати ефекти гістаміну у тканинах (рис. 75). Стабілізуючу дію на мембрани опасистих клітин і базофілів, що супроводжується гальмуванням виділення гістаміну, брадикініну, повільно реагуючої субстанції анафілаксії, простагландинів, проявляють глюкокортикостероїди. Стабілізація клітинних та субклітинних мембран під впливом цих гормонів є важливою складовою їх протизапальної, протиалергічної та антитоксичної дії (стор. 469). Подібну властивість мають також еуфілін (стор. 264), речовини b-адреноміметичної дії, зокрема адреналіну гідрохлорид (стор. 144), кромолін-натрій, кетотифен (задитен) та ін.
   Кромолін-натрій (інтал) – антиалергічний засіб, в основі дії якого лежить здатність гальмувати дегрануляцію опасистих клітин. Призначають у капсулах лише для інгаляцій за допомогою спеціального турбоінгалятора, в якому капсула проколюється, а її вміст вдихається.
   Застосовується для попередження нападів бронхіальної астми. Тривале безперервне використання інталу покращує перебіг захворювання, зменшує потребу в бронходилататорах та глюкокортикостероїдах. Призначають хворим з атопічною та інфекційно-алергічною брон­хіальною астмою. Інгаляції здійснюють щоденно, починаючи з 1 капсули 4 рази на день. У разі необхідності дозу збільшують до 8 капсул на добу (кожні 3 години). Після покращання стану переходять на ефек­тивну підтримуючу дозу. Лікування триває 2-4 тижні. Для зняття гост­рих нападів бронхіальної астми кромолін-натрій не застосовують.
   Препарат протипоказаний жінкам у перші три місяці вагітності та дітям до 5 років.
   Кетотифен (задитен) – протиалергічний та протигістамінний засіб. Гальмує вивільнення гістаміну, повільно реагуючої субстанції анафілаксії, лімфокінів з опасистих клітин, пригнічує спровоковане фактором активації тромбоцитів накопичення еозинофілів у дихальних шляхах, блокує H1-гістамінорецептори. Використовують препарат для попередження нападів бронхіальної астми, сінної лихоманки, алергічних ринітів, алергічних дерматозів.
   Кетотифен проявляє седативну дію, потенціює ефекти снодійних засобів, алкоголю, може викликати тромбоцитопенію.

29.3.1. Протигістамінні засоби

   Протигістамінні препарати – це група лікарських речовин, які зв’язуються з гістамінорецепторами, розміщеними в усіх тканинах організму.
   Ендогенним лігандом цих рецепторів є гістамін – один із найважливіших біологічних амінів, який відіграє суттєву роль як у регуляції багатьох фізіологічних функцій, так і у розвитку серйозних патологічних станів. Гіпотеза про існування специфічних рецепторів до гістаміну була підтверджена у 1937 році, коли вдалося синтезувати речовини – антагоністи гістаміну, які зараз ми називаємо блокаторами Н1-гістамінових рецепторів (рис. 76). Відомо три підтипи гістамінових рецепторів (Н1, Н2 та Н3), які відрізняються за будовою, локалізацією в організмі та ефектами, які з’являються при їх стимуляції (табл. 38).

Таблиця 38

Локалізація гістамінових рецепторів в організмі та ефекти, які виникають при їх стимуляції

   На сьогоднішній день існує велика кількість сполук, які мають антигістамінну активність і вибірково блокують кожний із підтипів гістамінових рецепторів (табл. 39). Блокатори Н2-гістамінорецепторів розглядалися вище у розділі “Засоби, що впливають на функцію органів травлення” (стор. 347).  
   Антагоністи Н1-гістамінових рецепторів усувають більшість ефектів гістаміну, зокрема, пов’язаних із стимуляцією гладеньких м’язів шлунково-кишкового тракту, кровоносних судин, бронхів (табл. 39).

Таблиця 39

Класифікація антигістамінних засобів і основні сфери їх застосування

   Спорідненість рецепторів до гістаміну є значно вищою, ніж до Н1-гістаміноблокаторів. Тому ці засоби найбільш ефективні для попередження алергічних реакцій. За хімічною будовою блокатори Н1-гістамінорецепторів поділяють на похідні: 1) етилендіаміну (супрастин); 2) етаноламіну (димедрол, клемастин); 3) піперазину (цетиризин); 4) алкіламінів (фенірамін); 5) фенотіазину (дипразин, терален); 6) піперидину (терфенадин, астемізол, лоратадин); 7) різної будови (діазолін, перитол, фенкарол).
   У наш час блокатори Н1-гістамінових рецепторів прийнято ділити на препарати першого, другого і третього поколінь (табл. 39).
   Серед Н1-гістаміноблокаторів 1-го покоління протиалергічна дія найбільша в дипразину, потім – у тавегілу, димедролу, супрастину, фенкаролу та діазоліну. Серед Н1-гістаміноблокаторів 2-го і 3-го поколінь зменшення антигістамінної активності спостерігається в ряду: цетиризин ебастин терфенадин = фексофенадин астемізол лоратадин.
   Усі протигістамінні засоби добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту, але мають значну пресистемну елімінацію. Тому для отримання сильного та швидкого ефекту їх краще вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.
   Основними показаннями до застосування протигістамінних препаратів є попередження і лікування алергічних реакцій негайного типу: кропивниці, сінної лихоманки, вазомоторних ринітів, контактних дерматитів. Вони значною мірою зменшують болючість і свер­біння після укусів ос та бджіл. Можуть усувати висипання та ангіо­невротичний набряк при сироватковій хворобі (табл. 39).
   Для більшості препаратів 1 покоління характерний вплив на центральну нервову систему – седативний ефект, порушення координації рухів, підвищена втомлюваність, запаморочення, затьмарення зору, диплопія, тремор, рідше – ейфорія, нервозність, безсоння. Він відсутній у фенкаролу та діазоліну, тому що ці засоби практично не проникають через ГЕБ. Препарати 1 покоління підсилюють дію транквілізаторів, нейролептиків, аналгетиків, наркозних засобів та інших речовин, які мають пригнічуючий вплив на центральну нервову систему.
   Цей вплив використову­ється для потенціювання дії снодійних, аналгезивних, наркозних засобів. Вони можуть підсилювати активність жарознижуючих препаратів, особливо дипразин. Іноді їх застосовують для лікування безсоння, зокрема димедрол. Димедрол та дипразин мають протиблювотну дію, тому іноді їх приймають при морській та повітряній хворобі, вестибулярних розладах.
   Протигістамінні засоби недостатньо ефективні при нападах бронхіальної астми, коли вже відбулося виділення гістаміну і його взаємодія з Н1-гістамінорецепторами бронхів. Із тих самих міркувань Н1-гістаміноблокатори не мають практичного значення в лікуванні анафілактичного шоку.
   Із побічних ефектів блокаторів Н1-гістамінових рецепторів найчастіше спостерігається їх пригнічуючий вплив на ЦНС (для препаратів 2 і 3 поколінь він не характерний).
   На другому місці за частотою виникнення стоїть група побічних ефектів, які зв’язані з порушеннями функції шлунково-кишкового тракту: зниження апетиту, нудота, блювання, біль в епігастрії, закреп або діарея. Деякі препарати першого і другого покоління стимулюють апетит і викликають збільшення маси тіла.
   Антигістамінні засоби мають М-холіноблокуючу активність. Це проявляється сухістю слизових оболонок, розладами зору, затримкою сечовипускання, тахікардією. Можуть виникати імпотенція, головний біль, психози. Ці ефекти не характерні для препаратів другого покоління, особливо при застосуванні їх у середньотерапевтичних дозах.
   Деякі засоби (димедрол, дипразин) мають місцевоанестезуючі властивості. При прийомі їх усередину може спостерігатися короткочасне оніміння слизової оболонки ротової порожнини. Незважаючи на те, що місцевоанестезуюча дія димедролу переважає дію новокаїну, його не можна використовувати для локальної інфільтрації тканин (можуть розвинутись некрози).
   Негативною рисою Н1-антагоністів 1-го покоління є доволі частий розвиток тахіфілаксії при їх тривалому застосуванні.
   При застосуванні таких препаратів 2 покоління, як терфенадин і астемізол, можуть спостерігатися серйозні порушення з боку серцево-судинної системи (подовження інтервалу QT на ЕКГ i виникнення шлуночкової тахікардії, або синдрому nipyeтy – torsade de pointes).
   Антигістамінні засоби можуть виконувати роль гаптенів, провокуючи виникнення реакцій гіперчутливості І типу. При їх застосуванні може виникати фотосенсибілізація.
   Блокатори Н1-гістамінових рецепторів першого поколінняtc Блокатори Н1-гістамінових рецепторів першого покоління
   Димедрол (дифенгідрамін) – один із основних препаратів Н1-гістаміноблокаторів. При застосуванні всередину ефект розвивається через 15-30 хв, максимальна дія – через 1-2 год, утримується ефект 4-6 год. Ампульований розчин вводять внутрішньом’язово, внутрішньовенно краплинно. Підшкірне введення не проводять внаслідок подразнюючої дії димедролу.
   Використовують за показаннями, вказаними вище. У дітей димедрол часто застосовують у вигляді свічок. При вазомоторних ринітах його призначають у вигляді паличок, які закладають у ніс.
   Супрастин (хлорпірамін) – Н1-гістаміноблокатор зі значною атропіноподібною дією. Ця властивість застосовується при деяких неалергічних ринітах. Часто призводить до затримки сечовипускання і порушень зору. Пригнічуючий вплив на ЦНС менший, ніж у димедролу.
   Дипразин (прометазин, піпольфен) – протигістамінний препарат, похідне фенотіазину, тому за фармакологічними властивостями він близький до аміназину. Блокує a-адренорецептори, що може проявлятися ортостатичною гіпотензією. Місцевоанестезуюча дія препарату вища, ніж у новокаїну.
   Призначають дипразин всередину після їди. Вводять також внутрішньом’язово та внутрішньовенно. В останньому випадку можливе різке зниження артеріального тиску. Під шкіру не вводять внаслідок подразнюючої дії. При введенні в м’язи можливе утворення болючих інфільтратів.
   Діазолін – Н1-гістаміноблокатор, який не має седативної та снодійної дії. Тривалість дії препарату – до 2 діб. Особливо показаний при алергічних реакціях в контингенту хворих, в яких небажаний пригнічуючий вплив на ЦНС: у водіїв, операторів тощо. Призначають всередину після їди. Звичайно добре переноситься хворими. Може викликати явища подразнення слизової оболонки шлунка. Протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, деяких інших запальних процесах травного каналу.
   Фенкарол (квіфенадин) – Н1-гістаміноблокатор, який, крім того, підвищує швидкість ферментативної інактивації гістаміну шляхом стимуляції діаміноксидази. Має незначну протиаритмічну активність. М-холіноблокуюча дія слабка. Практично не впливає на ЦНС.
   Тавегіл (клемастин) – Н1-гістаміноблокатор тривалої дії. При застосуванні всередину латентний період становить 15-30 хв, продовжується ефект 8-12 год. Призначають по 1 таблетці зранку і ввечері.
   Усі ці протигістамінні засоби (за винятком фенкаролу і діазоліну) можуть викликати сонливість, загальмованість реакції, порушення координації. Це необхідно враховувати людям, робота яких потребує напруженої психічної та фізичної діяльності. Таким пацієнтам антигістамінні препарати амбулаторно не призначають.
   Антигістамінні засоби можуть викликати слабість, запаморочення, дзвін у вухах, двоїння в очах, ейфорію. Ось чому вони відпускаються з аптеки тільки за рецептом, який завірений печаткою “Для рецептів”. Препарати протипоказані в періоди вагітності і лактації. Під час лікування ними забороняється вживати алкогольні напої.
   При їх передозуванні може розвиватися гостре отруєння антигістамінними засобами, що проявляється збудженням (марення, судоми), якому передує сонливість. У дітей картина інтоксикації нагадує отруєння красавкою. Спостерігається гіперемія шкіри, підвищення температури тіла, збудження. Смерть настає внаслідок розвитку коми з явищами дихальної та серцево-судинної недостатності. У таких випадках здійснюють реанімацію, симптоматичне лікування. Аналептики не показані.
   У наш час антагоністи Н1-гістамінових рецепторів 1 покоління стали використовуватись рідше, ніж раніше, у зв’язку з великою кількістю побічних ефектів, насамперед із впливом на ЦНС.
   Блокатори Н1-гістамінових рецепторів другого і третього поколіньtc Блокатори Н1-гістамінових рецепторів другого і третього поколінь
   Антигістамінні засоби 2 і 3 поколінь, крім прямого впливу на Н1-рецептори, впливають і на інші стадії алергічних реакцій. Вони здатні стабілізувати опасисті клітини, мають протизапальну активність, знижують виділення гістаміну.
   Більшість цих препаратів має такі переваги, порівняно з класичними Н1-антагоністами: високі специфічність і спорідненість до Н1-рецепторів, короткий латентний період, тривала дія (до 24 год), відсутність блокади інших типів рецепторів, непроникнення через ГЕБ у терапевтичних дозах, відсутність тахіфілаксії.
    До блокаторів Н1-гістамінових рецепторів другого покоління належать астемізол, лоратадин та ін., третього – цетиризин, фексофенадин (телфаст) (табл. 39).  
   Астемізол (гісманал), крім здатності блокувати Н1-гістамінорецептори, пригнічує IgE-індуковане вивільнення лейкотрієну С4 та гістаміну, має слабку антисеротонінову активність. Ефект астемізолу зберігається протягом декількох тижнів, що пояснюють незворотним його зв’язуванням з Н1-рецепторами. У печінці препарат метаболізується до норастемізолу, який має значну антигістамінну дію.  
   Препарат не проникає через ГЕБ, не має М-холіноблокуючих властивостей. Може провокувати розвиток аритмій (шлуночкової тахікардії і фібриляції, зупинки серця). Викликає підвищення апетиту, збільшення маси тіла.  
   Лоратадин (кларитин) – Н1-гістаміноблокатор, який також гальмує вивільнення гістаміну із базофілів. Тривалість дії – до 48 год, у середньотерапевтичних дозах не проникає через ГЕБ і не має седативного впливу.  
   Цетиризин (зіртек) – високоселективний антагоніст периферичних Н1-гістамінових рецепторів. Дія розвивається через 40-60 хв, триває близько 42год. Із побічних ефектів найчастіше відмічають головний біль, запаморочення, слабкі М-холіноблокуючі властивості.

29.4. Невідкладна допомога при анафілактичному шоці

   Анафілактичний шок – один з найважчих проявів анафілаксії. Він характеризується збудженням із наступним пригніченням ЦНС, брон­хоспазмом, гострою судинною недостатністю. Це ускладнення потребує проведення реанімаційних заходів при перших його ознаках. Засобом вибору у такій ситуації є адреналіну гідрохлорид, який коригує зниження артеріального тиску і знімає бронхоспазм. Препарат у вигляді 0,1 % розчину вводять внутрішньом’язово по 0,3-0,5 мл кожні 5-10 хв до покращання стану хворого. В разі необхідності адреналіну гідрохлорид вводять повільно внутрішньовенно, попередньо розчинивши 0,5 мл 0,1 % розчину в 10 разів, при зупинці серця – внутрішньосерцево або інтратрахеально. В цих випадках можливий розвиток шлуночкової фібриляції, що в даній небезпечній ситуації є менш грізним ускладненням, ніж сам анафілактичний шок. Високоефективне негайне краплинне введення (40-50 крапель за хвилину) такої суміші: 5 мл 0,1 % розчину адреналіну гідрохлориду, 500 мг гідрокортизону (або 60 мг преднізолону, або 12 мг дексаметазону) в 500 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Глюкокор­тикостероїди використовують як протиалергічні та протишокові засоби. Але їх дія розвивається через 30-60 хв після введення. Добова доза ГКС у перерахунку на преднізолон може становити 200-1200 мг. Такі ін’єкції продовжують 1-3 дні. Для усунення бронхоспазму, крім адреналіну гідрохлориду, застосовують еуфілін (внутрішньовенно повільно 10-20 мл 2,4 % розчину). На початку лікування можна використати аерозольні форми бронхолітиків: орципреналіну сульфату (алупенту), саль­бутамолу та ін. Проводиться інтенсивна оксигенотерапія. Для стимуляції дихального центру можна використовувати кордіамін (2-4 мл), кофеїн-бензоат натрію (1-2 мл 10 % розчину). При наявності гострого набряку легень як прояву гострої серцевої недостатності до складу коктейлю для внутрішньовенного краплинного введення додають 1мл 1 % розчину фуросеміду. Протигістамінні засоби використовують лише в дошоковому періоді. За відсутності гострої серцевої недостатності проводять швидке внутрішньовенне введення сольових розчинів, плазми тощо для корекції гемодинамічних розладів. Нормалізація кислотно-лужної рівноваги здійснюється внутрішньовенним введенням натрію гідрокарбонату. Судоми усувають введенням сибазону (внутрішньовенно або внутрішньом’язово 2-4мл 0,5 % розчину) та ін.
   Препарати
   Димедрол (Dimedrolum) – таблетки по 0,005 г, 0,01 г, 0,02 г, 0,03 г, 0,05г; ампули по 1 мл 1 % розчину; свічки по 0,005 г, 0,015 г, 0,02 г.
   Діазолін (Diazolinum) – драже по 0,05 г, 0,1 г.
   Супрастин (Suprastinum) – таблетки по 0,025 г; ампули по 1 мл 2 % розчину.
   Фенкарол (Phencarolum) – таблетки по 0,025 г; ампули по 1 мл 2 % розчину.
   Тавегіл (Tavegilum) – таблетки по 0,001 г; ампули по 2 мл 0,1 % розчину.
   Лоратадин (Loratadinum) – таблетки по 0,01 г; гель 1 % по 15 г, 30 г, 40г, 50 г, 100 г; гель для носа по 15 г і 20 г.
   Кромолін-натрій (Cromolin-natrium) – капсули по 0,02 г.
   Кетотифен (Ketotifenum) – таблетки, капсули по 0,001 г; сироп у флаконах по 100 мл (5 мл – 1 мг).