IPEX-синдром

IPEX-синдром – це рідкісне тяжке спадкове захворювання, яке характеризується порушенням функцій імунної системи, аутоімунним ураженням ендокринних органів та шкіри. Клінічно найчастіше проявляється шкірними висипаннями, що нагадують екзему або псоріаз, цукровим діабетом, профузною діареєю. Практично будь-які інфекції відразу стають генералізованими до розвитку септичного стану. Остаточний діагноз встановлюється після проведення генетичного дослідження. Основний метод лікування – пересадка стовбурових клітин. Здійснюється імуносупресивна, гормонозамінна та симптоматична терапія.

IPEX-синдром (I – імунна дисрегуляція, P – поліендокринопатія, E – ентеропатія, X – зчеплена з X-хромосомою) відноситься до групи первинних імунодефіцитів з аутоімунним компонентом. Хвороба проявляється від народження і без специфічного лікування майже завжди швидко закінчується летально. Стан вперше було описано у 1982 році. Загалом у світі зареєстровано близько 150 клінічних випадків. Відомості про справжню поширеність відсутні. Хворіють лише хлопчики.

Захворювання виникає внаслідок мутації в гені FOXP3, що локалізується у локусі Xp11.23. Цей ген кодує утворення білка скарфіну. Скарфін відповідає за дозрівання та функціонування особливої ​​групи Т-лімфоцитів – Т-супресорів (CD4+, CD25), що пригнічують надмірну активність імунних клітин. Вони є регуляторами імунної відповіді.

Внаслідок мутації FOXP3 порушується регуляція імунної відповіді, втрачається аутотолерантність, відбуваються реакції імунної аутоагресії. Лімфоцити починають атакувати власні клітини, беручи їх за чужорідні. У патологічний процес можуть залучатися будь-які органи, що найчастіше страждають на шкіру, ендокринні залози та кишечник. Ураження підшлункової та щитовидної залози призводить до цукрового діабету 1 типу та гіпотиреозу.

При патоморфологічному дослідженні кишечника виявляється атрофія ворсин із мононуклеарною інфільтрацією слизової оболонки, некроз епітеліальних клітин, формування крипт-абсцесів. Нерідко виникає панцитопенія, тобто. зниження у крові рівня всіх формених елементів – еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів. Крім аутоімунних змін погіршується опірність бактеріальним та вірусним інфекціям.

Клінічно захворювання який завжди протікає однотипно, що, мабуть, пов’язані з різними мутаціями FOXP3. Виділяють 2 види IPEX-синдрому:

• Класична форма. Характеризується повною втратою функції білка скарфіну, розгорнутою тяжкою симптоматикою та високою летальністю на першому році життя.
• Неповна форма. Завдяки залишковому функціонуванню скарфіну спостерігається м’якший моносимптомний перебіг із тривалістю життя від 20 до 30 років.

Клінічна маніфестація відбувається практично одразу після народження. Прояви можуть бути вкрай різноманітними, проте існує класична тріада ознак, яка присутня у переважної кількості хворих – аутоімунна ентеропатія (100% випадків), поліендокринопатія (70-80% випадків), ураження шкірних покривів (65-70% випадків).

Найпостійнішим симптомом вважається профузна секреторна діарея, через яку швидко наростає білково-енергетична недостатність. Дитина погано додає у вазі, відстає у рості. Протягом перших 6 місяців дебютує цукровий діабет – починають непокоїти постійна спрага, підвищене сечовиділення, м’язова слабкість.

Діабет при IPEX-синдромі часто супроводжує гіпотиреоз, через який пацієнт стає млявим, сонливим і набряклим, значно відстає в нервово-психічному розвитку. Висипання за характером схожі на екзематичні або псоріатичні. На шкірі з’являються червоні плями, бляшки, що лущаться, бульбашки, які після розриву залишають виразки.

Відмінна риса шкірних елементів – стійкість до терапії антигістамінними та кортикостероїдними препаратами місцевої дії. Внаслідок аутоімунної панцитопенії у пацієнтів нерідко спостерігаються блідість шкіри та слизових з жовтяничним відтінком, носові та ясенові кровотечі, спонтанне виникнення синців. Можливі аутоімунний гепатит, нефропатія, реактивне збільшення селезінки та периферичних лімфатичних вузлів.

Для IPEX-синдрому характерна велика кількість ускладнень. До найчастіших відносяться вторинні бактеріальні або грибкові інфекції, що приєднуються до шкірних висипів. Через виражений імунодефіцит дитина піддається й іншим інфекційним захворюванням (пневмонії, менінгіту, туберкульозу), які схильні до генералізації, часом – до септичного стану.

Інші несприятливі наслідки спостерігаються рідше. Неонатальний цукровий діабет може дебютувати таким гострим та невідкладним станом, як кетоацидоз або кетоацидотична кома. Можлива масивна кровотеча та кишкова непрохідність. Автоімунна нефропатія у дорослих може привести до хронічної ниркової недостатності.

Курацією хворих з IPEX-синдромом займаються лікарі-педіатри та генетики. Запідозрити захворювання допомагає чоловіча стать дитини, поєднання ентеропатії, ендокринопатії та шкірних висипань. Для підтвердження діагнозу призначається обстеження, що включає:

• Загальні лабораторні дослідження. У загальному аналізі крові у багатьох пацієнтів спостерігається зниження рівня гемоглобіну, лейкоцитів, тромбоцитів, еритроцитів. Часто виявляється еозинофілія. У біохімічному аналізі крові виявляється низький вміст альбуміну, електролітів, збільшення концентрації печінкових трансаміназ, глюкози, глікованого гемоглобіну. В аналізі сечі можлива протеїнурія.
• Імунологічні дослідження. У крові визначається підвищений IgE, антитіла до антигенів клітин кишечника (AIE-75, вілліну), тиреопероксидази, тиреоглобуліну, панкреатичним бета-клітинам, глутаматдегідрогеназі, тирозинфосфатазі. В імунограм характерне зниження імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+).
• Генетичне дослідження. Основний аналіз, що дозволяє достовірно встановити діагноз IPEX-синдрому. Методом полімеразної ланцюгової реакції виявляється мутація гена FOXP3.

Диференціальний діагноз проводиться зі спадковими первинними імунодефіцитами (синдром Віскотта-Олдріча, синдром Ді Джорджі), генетичними порушеннями обміну речовин, аутоімунним полігландулярним синдромом. Ізольована аутоімунна ентеропатія при моносимптомному перебігу потребує диференціальної діагностики з харчовою непереносимістю (целіакією), інфекційною діареєю, гормонпродукуючими пухлинами (гастриноми, ВІПоми).

Пацієнти підлягають обов’язковій госпіталізації. На момент постановки діагнозу через виражену мальабсорбцію виникає потреба в парентеральному харчуванні та інфузіях альбуміну. Єдиним ефективним методом лікування визнано трансплантацію стовбурових клітин кісткового мозку. Рання ТГСК дозволяє запобігти розвитку ускладнень. Лікарська терапія носить підтримуючий та симптоматичний характер:

• Імуносупресори. Для придушення аутоімунного ушкодження внутрішніх органів застосовуються глюкокортикостероїди (преднізолон), цитостатики (циклофосфамід, тамоксифен), антицитокінові препарати (інфліксімаб). Ефективність перелічених ЛЗ часто виявляється недостатньою.
• Гормональні засоби. Для лікування цукрового діабету призначаються довічно ін’єкції інсуліну. Підбір препаратів короткої та тривалої дії здійснюється строго індивідуально. Для контролю ефективності лікування регулярно проводиться моніторинг глікованого гемоглобіну. При розвитку гіпотиреозу використовується L-тироксин під контролем рівня ТТГ.

IPEX-синдром є тяжким захворюванням. При класичній формі без своєчасної діагностики та пересадки кісткового мозку смерть до кінця першого року життя настає майже у 100% випадків. Основними причинами загибелі виступають генералізовані вірусні та бактеріальні інфекції. Описано фатальні наслідки, асоційовані з вакцинацією.

Тривалість життя людей із неповним дефектом імунної регуляції становить 20-30 років. Єдиним методом профілактики вважається пренатальна діагностика – молекулярно-генетичне дослідження зразка ворсин хоріону. Аналіз призначається у тих випадках, коли у близьких родичів було виявлено мутацію FOXP3.