Ізовалеріанова ацидемія.

Ізовалеріанова ацидемія – це спадкове порушення обміну амінокислот, яке проявляється метаболічними кризами. Причиною хвороби є мутація гена IVD, який кодує ізовалерил-КоА-дегідрогеназу, необхідну для біохімічних перетворень лейцину. Основні симптоми: повторне блювання, напади судом, пригнічення свідомості до коми. Хронічний перебіг хвороби призводить до інтелектуальних та психічних порушень. Для діагностики використовують специфічні аналізи крові та сечі, генетичне дослідження. Лікування передбачає довічну низькобілкову дієту, метаболічні препарати, інфузійну терапію під час кризу.

Ізовалеріанова ацидемія (ацидурія) відноситься до групи рідкісних метаболічних розладів: частота її народження в США та різних країнах Європи не перевищує 1 випадку на 60-150 тис. людей. У медичній літературі представлені докладні описи трохи більше 100 випадків хвороби. У Росії відсутні актуальні статистичні дані щодо цього захворювання. Незважаючи на рідкість, ізовалеріанова ацидемія представляє важливу проблему для практичної педіатрії, що обумовлено тяжкістю перебігу хвороби та необхідністю максимально ранньої діагностики.

Захворювання виникає внаслідок точкової мутації в гені IVD, який розташований на довгому плечі 15 хромосоми (локус q13-q15) та відповідає за вироблення ферменту ізовалерил-КоА-дегідрогенази. Генетична аномалія успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Для розвитку хвороби необхідно, щоб обоє батьків були носіями аномального гена. При цьому ризик ізовалеріанової ацидемії становитиме 25% при кожній вагітності, незалежно від статі дитини.

Ензим ізовалерил-КоА-дегідрогеназу, вироблення якого знижується при ізовалеріанової ацидурії, бере участь у реакціях обміну лейцину. Амінокислота відноситься до аліфатичних сполук з розгалуженим бічним ланцюгом, належить до незамінних речовин і потрапляє в організм ззовні з продуктами харчування. У процесі біохімічних перетворень з лейцину утворюється ізовалерил-КоА, який потім трансформується на 3-метилкротоніл-КоА.

Порушення утворення 3-метилкроніл-КоА є основною патогенетичною ланкою ізовалеріанової ацидемії. Метаболічний блок призводить до надмірного накопичення проміжних продуктів обміну: ізовалеріанової, 3-гідроксиізовалеріанової, мезаконової та метилянтарної кислот. Вони надають токсичну дію на організм, насамперед вражають головний мозок, печінку, кістковий мозок.

Для цього порушення амінокислотного обміну характерний кризовий перебіг із нападами кетоацидозу. Загострення провокуються патологіями шлунково-кишкового тракту, інфекційними хворобами, лихоманкою. Тригером для прояву ознак ізовалеріанової ацидурії також виступає підвищене фізичне або психоемоційне навантаження, вакцинація, похибки в харчовому раціоні: високобілкова дієта, низькокалорійне та незбалансоване харчування.

Метаболічний криз проявляється багаторазовим блюванням, відмовою від їжі, тахікардією. На поразку мозку вказує сонливість і летаргія, пригнічення рефлексів, судомний синдром. Патогномонічною ознакою ізовалеріанової ацидемії називають специфічний запах сечі («сирний», «спітніших ніг»). Клінічні прояви можуть виникати з перших днів життя при неонатальній формі або протягом перших 2-х років при хронічному варіанті, що інтермітує, хвороби.

Метаболічні круїзи при ізовалеріанової ацидурії відрізняються швидким і тяжким ураженням центральної нервової системи, внаслідок чого пригнічення свідомості трансформується у коматозний стан. Ситуація посилюється кетоацидозом та гіпоглікемією, внаслідок чого в гострому періоді хвороби летальність становить до 30%. Фульмінантний перебіг захворювання найбільш характерний для неонатальної форми.

Наслідком хронічного варіанта ацидемії є відставання у психомоторному розвитку. Якщо корекція метаболічних порушень не проводиться вчасно, у дитини спостерігаються різні ступені розумової відсталості, нездатність до навчання, нестабільний психічний стан. Характерний розвиток симптоматичної епілепсії. Можливе ураження внутрішніх органів: тубулярна дисфункція на кшталт синдрому де Тоні-Дебре-Фанконі, гострий панкреатит.

Обстеження дітей з ознаками метаболічних захворювань проводиться неонатологом або лікарем-педіатром, надалі для встановлення діагнозу буде потрібно консультація генетика. При фізикальному огляді виявляють гіпорефлексію, пригнічення свідомості, невідповідність маси тіла віковій нормі. При підозрі на патологію обміну амінокислот проводиться розширене обстеження, до якого входять:

• Інструментальна візуалізація. Неврологічні симптоми вимагають проведення нейросонографії, КТ або МРТ головного мозку, щоб унеможливити гідроцефалію, внутрішньочерепні крововиливи, родові травми голови. Судомний синдром є показанням до проведення електроенцефалографії (ЕЕГ).
• Аналіз крові. У період кризу біохімічне дослідження показує гіперамоніємію, гіпоглікемію, тяжкий кетоацидоз. У гемограмі визначають анемію, лейкопенію та тромбоцитопенію. Аналіз методом мас-спектрометрії демонструє підвищення рівня ізовалеріалкарнітину в крові.
• Аналіз сечі. За допомогою тандемної мас-спектрометрії визначають підвищення концентрації ізовалеріанової кислоти та її похідних, у тому числі ізовалеріалгліцину. У сечі спостерігається високий рівень гідроксимасляної кислоти, що відбиває стан кетозу.
• Молекулярно-генетична діагностика Визначення мутації в гені IVD – основний спосіб підтвердження ізовалеріанової ацидемії. Діагностика проводиться не лише пацієнтам з характерними симптомами метаболічного кризу, а й їхнім рідним братам та сестрам.
• Пренатальна діагностика Якщо батьки є носіями мутантного гена, рекомендовано проводити обстеження на етапі вагітності. Для підтвердження чи виключення метаболічного захворювання показано біопсію хоріону з наступним молекулярно-генетичним аналізом. Також доцільною є передімплантаційна діагностика, якщо батьки вдаються до процедури ЕКЗ.

Диференційна діагностика

Ізовалерианову ацидемію диференціюють з іншими видами захворювань, при яких порушується обмін розгалужених амінокислот:

В рамках комплексного обстеження необхідно виключити дефекти орнітинового циклу, гіпоксично-ішемічну енцефалопатію, внутрішньоутробні інфекції та вади розвитку головного мозку.

Більшість дітей надходять до педіатра у стані метаболічного кризу, який потребує невідкладної терапії в рамках стаціонару. Лікувальні заходи спрямовані на усунення процесів гіперкатаболізму, зв’язування та виведення токсичних кислот із організму, відновлення водно-електролітного балансу. З цією метою проводяться такі методи терапії:

• Дієтотерапія. У перші 1-3 доби від початку кризу використовується лікувальне харчування сумішами без вмісту лейцину, за показаннями проводять зондове або парентеральне введення нутритивних компонентів. У міру поліпшення стану раціон поступово вводять натуральний білок.
• Детоксикація. Для зв’язування та видалення органічних кислот застосовують препарати з карнітином та гліцином. Ліки зменшують вміст ізовалеріанової кислоти та інших токсичних метаболітів, попереджають патологію головного мозку та сприяють нормалізації показників гомеостазу.
• Корекція ацидозу. Для вирівнювання рівня рН крові при ацидемії застосовуються лужні буферні розчини, обсяг яких розраховується за спеціальною формулою з урахуванням маси тіла дитини та ступеня кетоацидозу. Додатково застосовують лужне пиття, зокрема мінеральні води.
• Інфузійна терапія. Для усунення дегідратації та гіперамоніємії проводять інфузії фізіологічного розчину, гіпертонічного розчину глюкози у комбінації з інсуліном, препаратів аргініну та цитруліну (при вмісті аміаку крові понад 200 мкмоль/л).

Після стабілізації стану переходять на підтримуючу терапію, що проводиться довічно. Головним напрямом лікування ізовалеріанової ацидурії є дієта з обмеженим надходженням лейцину. Для дітей першого року життя використовують грудне вигодовування чи лікувальні молочні суміші, для пацієнтів старшого віку розробляється низькобілковий раціон харчування. Терапію доповнюють препаратами левокарнітину, вітамінами групи В.

Надалі дитина перебуває на диспансерному обліку у педіатра. У межах комплексної терапії потрібен регулярний контроль лабораторних показників, нутритивного статусу, параметрів фізичного та психічного розвитку. Ефективність лікування визначають за рівнем амінокислот у крові та наявності продуктів метаболізму ізовалеріанової кислоти в сечі. Дітям із психомоторними порушеннями будуть потрібні додаткові консультації олігофренопедагога та психолога.

Віддалені наслідки та прогноз захворювання багато в чому залежить від своєчасності діагностики. При виявленні ацидемії у неонатальному періоді та негайному початку лікування у 85% дітей вдається контролювати хворобу та уникнути когнітивних розладів. При пізній діагностиці до 55% пацієнтів мають інтелектуальні порушення та інвалідність. Профілактика полягає у медико-генетичному консультуванні сімейних пар, які мають обтяжену спадковість.