Кампомелічна дисплазія

Кампомелічна дисплазія – летальне генетичне захворювання із групи остеохондродисплазій, що характеризується важкими скелетними аномаліями та іншими порушеннями, які нерідко призводять до внутрішньоутробної загибелі плода або смерті новонародженого у перші тижні життя. Симптомами цього стану є сильне викривлення трубчастих кісток кінцівок, наявність 11 пар ребер і дзвоноподібна деформація грудної клітини. У ряді випадків відбувається інверсія статі. Діагностика кампомелічної дисплазії найчастіше проводиться на підставі даних пренатальних ультразвукових досліджень, каріотипування та молекулярно-генетичних досліджень, після народження дитини для підтвердження можуть використовуватися дані рентгенографії. Лікування цього генетичного захворювання немає.

Кампомелічна дисплазія (кампомелічна карликовість) – генетичне захворювання, що супроводжується численними аномаліями скелета та порушенням статевого диференціювання. Вперше патологію описав відомий французький педіатр П’єр Марото у 1971-му році, проте довгий час етіологія та патогенез цього стану залишалися невідомими. Лише останніми роками методами сучасної генетики вдалося ідентифікувати ген, дефекти якого призводять до розвитку кампомелічної дисплазії, та визначити послідовність патологічних процесів при цьому стані. Зустрічається патології становить приблизно 1 на 150-200 тисяч новонароджених, проте деякі дослідники оскаржують ці цифри, вказуючи на підвищений ризик пренатальної смерті, що не враховується статистикою. Встановлено, що кампомелічна дисплазія є аутосомно-домінантним станом, але практично завжди виникає через спонтанні мутації в ембріона або в статевих клітинах батьків. Є повідомлення про кількох пацієнтів із цією патологією, які дожили до підліткового віку.

На зорі вивчення кампомелічної дисплазії багатьох лікарів-генетиків ставило в глухий кут незвичайне поєднання порушень – скелетних аномалій кінцівок, лопаток, ребер і патології черепа (ущелина твердого піднебіння, мікроцефалія) з гермафродитизмом і статевою інверсією. Причина такого незвичайного поєднання крилася в гені, мутації якого спричиняють захворювання – ген SOX-9, розташований на 17-й хромосомі. Ген кодує однойменний білок, який є одним із найважливіших транскрипційних факторів в організмі людини. Наприклад, він контролює роботу гена Col2A1, який локалізується на 12-й хромосомі і кодує послідовність основного різновиду колагену 2-го типу, що бере участь у процесах формування скелета та осифікації. Дефекти в структурі протеїну SOX-9 ведуть до різкого зниження експресії гена Col2A1, дефіциту колагену і, як наслідок, до компомелічної дисплазії.

Іншою важливою функцією SOX-9 є активація гена AMH, що розташовується на 19 хромосомі. В основному цей ген експресується у клітинах Сертолі у чоловіків у процесі ембріонального розвитку. AMH кодує так званий мюллер інгібуючий фактор, який призводить до руйнування Мюллерова протоки, що грає важливу роль у статевому диференціювання плода. При мутаціях гена SOX-9 ця функція порушується, в результаті приблизно 75% хворих на кампомелічну дисплазію при каріотипі XY мають фенотипно жіночі статеві ознаки. У минулому через розбіжність гентотипу і фенотипу вважалося, що це захворювання набагато частіше вражає дівчаток, ніж хлопчиків. Багато дослідників припускають активну участь білка SOX-9 та у контролі інших генів, на що опосередковано вказує наявність багатьох інших аномалій розвитку при кампомелічній дисплазії.

При кампомелічній дисплазії досить часто виникає пре-або інтранатальна смерть, обумовлена ​​різкою дихальною недостатністю у немовляти. У тих випадках, коли хворий народжується живим, виявляються виражена деформація довгих трубчастих кісток рук та ніг, подовження мозкової частини черепа із значним зменшенням лицьового відділу, мікрогнатія та зменшені розміри тіла. У хворих на кампомелічну дисплазію виявляється плоска особа, нерідко спостерігаються ущелина твердого піднебіння і вроджений вивих стегна. При обстеженні також визначаються гіпоплазія лопаток, деформації стоп, гідронефроз та різні вроджені вади серця. Кампомелічна дисплазія призводить до смерті хворого протягом перших днів чи тижнів життя. Як правило, летальний кінець настає через виражений респіраторний дистрес-синдром, свій внесок вносять вади розвитку черепа, сечовидільної та серцево-судинної систем.

Основну роль у визначенні кампомелічної дисплазії відіграють методики пренатальної діагностики: ультразвукове дослідження, каріотипування та молекулярно-генетичні аналізи. Ультразвуковими методами дане захворювання можна виявити вже з 2-го триместру виношування дитини, провідними проявами буде викривлення кісток кінцівок, наявність 11 пар ребер і дзвоноподібна форма грудної клітини. Також можуть визначатися вади розвитку черепа, обличчя, серця та нирок, гіпоплазія лопаток та тіл хребців, збільшення розмірів тазового отвору. На підставі перерахованих даних пренатального ультразвукового дослідження можна обґрунтовано припустити наявність кампомелічної дисплазії та поставити питання про переривання вагітності за медичними показаннями.

Каріотипування проводять з метою виключення анеуплоїдій або хромосомних аномалій, які можуть спричинити схожі прояви та вади розвитку плода. При цьому у випадку кампомелічної дисплазії визначення каріотипу може вказати на чоловічу стать плода, тоді як за результатами ультразвукових досліджень визначатиметься дівчинка. Це є додатковим підтвердженням даного захворювання, оскільки саме для нього характерні гермафродитизм та статеві інверсії. Для точної діагностики можуть використовуватися молекулярно-генетичні аналізи методом секвенування послідовності гена SOX-9. Виявлення мутацій у цьому гені є остаточним підтвердженням наявності компомелічної дисплазії.

У деяких випадках діагностику кампомелічної дисплазії виробляють у живого новонародженого. Для цього, крім вищезгаданих методик, застосовують рентгенологічне дослідження скелета. На рентгенограмах визначаються численні деформації трубчастих кісток та інші ознаки, виявлені ще на УЗД. Лікарі-неонатологи також можуть визначити у новонародженого з кампомелічною дисплазією порок серця, аномалії розвитку нирок та респіраторні порушення. Нерідко остаточне підтвердження діагнозу провадиться на підставі даних патологоанатомічного дослідження. Практичні будь-які лікувальні заходи, навіть паліативного характеру, при цьому неефективні і нездатні продовжити життя хворого.

Прогноз та профілактика кампомелічної дисплазії

Оскільки кампомелічна дисплазія є летальною формою остеохондродисплазії із супутніми порушеннями, прогноз цього захворювання виняткового несприятливий. Якщо дитині вдається вижити в інтранатальному періоді, смерть настає в перші тижні життя від респіраторних та інших порушень. Окремі повідомлення про виживання хворих на кампомелічну дисплазію аж до підліткового віку скептично сприймаються в науковому середовищі. Профілактика цього стану з огляду на спонтанний характер мутацій гена SOX9 можлива тільки в рамках пренатального обстеження. При виявленні у плода кампомелічної дисплазії та підтвердження цього діагнозу порушується питання про переривання вагітності за медичними показаннями.