Хвороба Альперса

Хвороба Альперса – це рідкісне мітохондріальне захворювання, яке характеризується прогресуючою енцефалопатією у поєднанні з цирозом печінки. Патологія виникає внаслідок мутації ДНК гаммаполімерази (POLG1). Синдром проявляється епілептичними нападами, пригніченням психомоторних функцій, токсичним ураженням печінки. Для діагностики використовують ЕЕГ, МР-сканування головного мозку, УЗД печінки, а також лабораторні дослідження (біохімічний аналіз крові, коагулограма, генетичний тест). Терапія підтримуюча: антиконвульсанти, метаболічні препарати, парентеральне харчування.

Захворювання було вперше описане Б. Альперсом у 1931 р. у 4-місячної дівчинки з епілептичними резистентними нападами. У 1976 р. П.Хуттенлохер уточнив характер успадкування патології, доповнив опис клінічної картини. Частота народження синдрому Альперса-Хуттенлохера становить 1 випадок на 100000 живонароджених дітей. Хвороба відрізняється несприятливим перебігом, швидким погіршенням стану пацієнтів, приєднанням соматичних захворювань, тому, незважаючи на рідкість, вона не втрачає актуальності у сучасній неврології.

Хвороба Альперса обумовлена ​​мутацією гена POLG1 (у локусі 15q25), який відповідає за функціонування гамма-полімерази в мітохондріях. Найпоширеніші генні дефекти – A467T та W748S. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним механізмом, тому ймовірність повторення патології становить 25% при наступній вагітності. Ризик розвитку синдрому підвищується при близьких родинних шлюбах, інші сприятливі фактори не встановлені.

Молекулярну основу захворювання становить недостатність гамма-полімерази – єдиної еукаріотичної ДНК-полімерази, що підтримує реплікацію ДНК у мітохондріях. При синдромі Альперса рівень реплікації генетичного матеріалу знижується до критичного, погіршується активність мітохондріальних ферментів. Дефіцит АТФ позначається на найбільш енергозалежних структурах – органах центральної та периферичної нервової системи, печінки, ШКТ.

При хворобі Альперс першими уражаються провідники глибокої чутливості, розташовані в задніх стовпах спинного мозку, також порушуються функції мозочка. Залучення у процес кори обумовлено патологічної електричної активністю у мозку. Резистентні до препаратів судомні напади зазвичай провокують склероз гіпокампу.

Типовий вік маніфестації захворювання – від 2 до 4 років, хоча описані випадки раннього (3-4 місяці) та пізнього початку хвороби (до 8 років). Для синдрому Альперса характерний бімодальний розподіл, другий пік припадає на період 17-24 роки. До появи перших клінічних ознак діти мають нормальний психомоторний розвиток, достатній рівень інтелекту. Після старту неврологічної симптоматики відбувається різкий регрес раніше набутих навичок.

У половині випадків хвороба Альперса маніфестує судомними нападами. Це можуть бути фокальні судоми, міоклонічні форми (ритмічні м’язові посмикування без спазмів мускулатури), генералізовані тоніко-клонічні судоми, які називають «великим епілептичним пароксизмом». У дітей перші напади часто провокуються фебрильною пропасницею при інфекційних захворюваннях.

Синдром Альперса характеризується множинними неврологічними порушеннями. У хворих спостерігається хитка хода, дискоординація рухів, розлади дрібної моторики. Сенсорна полінейропатія проявляється порушенням усіх видів чутливості, парестезіями. Як правило, виникають розлади зору (кіркова сліпота). Турбують мігренозний головний біль, у тому числі як компонент аури судомних нападів.

Важливим симптомом хвороби є ураження печінки. Клінічно це проявляється нудотою, погіршенням апетиту, порушення травлення. Найчастіше хворий відчуває слабкість, сонливість, у нього посилюється неврологічний дефіцит. При пригніченні синтезу печінкових факторів згортання відкриваються спонтанні кровотечі з носа, ясен, легенів або шлунково-кишкового тракту.

Найбільш небезпечний наслідок синдрому Альперса – фатальний токсичний гепатит, який виникає при прийомі препаратів із групи вальпроєвої кислоти, що купують судомні напади. При цьому розвивається тяжка печінкова недостатність, через що пацієнти гинуть протягом 2-4 місяців, незалежно від лікування. Поразка гепатобіліарної системи може бути зміною архітектоніки жовчних шляхів, фіброзом печінки.

При прогресуванні захворювання і натомість м’язової гіпотонії розвивається дисфагія, порушення перистальтики ШКТ. Виникає потреба у введенні шлункового зонда чи використанні парентерального харчування. Зрідка ураження травної системи доповнюється панкреатитом. У 10% хворих розвивається кардіоміопатія, що результує важку серцеву недостатність.

При первинному прийомі у дитячого невролога виявляється атипова епілептична енцефалопатія, яка потребує обов’язкового підтвердження чи виключення хвороби Альперса. До обстеження хворого залучають генетика, гепатолога, кардіолога. Враховуючи поліморфність клінічних проявів, для верифікації діагнозу призначаються інструментальні та лабораторні методи дослідження:

• ЕЕГ. На початку хвороби визначається біполярна або гомолатеральна епілептична активність у вигляді спайків та поліспайків. Для періоду розпалу синдрому Альперса типова дифузна повільна активність переважно в областях потилиці з регіональними акцентами у скронево-тім’яних зонах мозку.
• МРТ мозку. На знімках візуалізуються зони помірного гіперінтенсивного сигналу в потиличних областях церебральної кори. Для резистентних нападів характерна поява ділянок підвищеної інтенсивності в таламусі, довгастому мозку. У базальних гангліях, стовбурі мозку та мозочку візуалізується прогресуюча атрофія.
• УЗД черевної порожнини. При токсичному гепатиті відзначається помірне збільшення печінки, зниження ехогенності паренхіми. Для уточнення характеру патології виробляється біопсія органу, за результатами якої виявляється жирова інфільтрація гепатоцитів, проліферація жовчних проток, а за тривалого існування хвороби – фіброз печінки.
• Дослідження крові. У біохімічному аналізі крові визначається гіпоглікемія, підвищення рівня трансаміназ. На розвиток печінкової недостатності вказує гіпербілірубінемія, гіперамоніємія, гіпоальбумінемія. При оцінці коагулограм знижений протромбіновий індекс.
• Генетичний аналіз При підозрі синдром Альперса проводиться повний аналіз гена POLG1 методом автоматичного секвенирования. Верифікація діагнозу можлива при виявленні однієї з 60 відомих на сьогодні мутацій. Зрідка тест доповнюють вимірюванням кількості копій мітохондріальної ДНК.

Консервативна терапія

Складність надання медичної допомоги страждаючим на хворобу Альперса пов’язана з відсутністю ефективних етіопатогенетичних медикаментів. Лікарем індивідуально для пацієнта підбирається симптоматична терапія, яка коригує неврологічні порушення, стабілізує параметри гомеостазу. Лікування проводиться у неврологічних чи реанімаційних відділеннях, застосовуються такі групи препаратів:

• Антиоксиданти із групи вітаміноподібних речовин. Мають позитивний анаболічний ефект, покращують метаболічні показники. Крім того, є єдиними засобами, що дозволяють купірувати вальпроат-індуковану печінкову недостатність.
• Антиконвульсанти. Для усунення епілептичних пароксизмів рекомендовані сучасні протисудомні медикаменти із груп сульфат-заміщених моносахаридів та ламотриджинів, які не викликають токсичного гепатиту. За їхньої неефективності використовуються ліки старшого покоління (барбітурати, бензодіазепіни).
• Інфузійні розчини. Для корекції водно-електролітного обміну призначаються кристалоїдні розчини, за показаннями проводяться вливання препаратів глюкози, сумішей амінокислот для підтримки адекватного рівня енергетичного обміну.

Паліативна допомога

Оскільки хвороба завжди закінчується смертю пацієнта, необхідно забезпечити повноцінний догляд та медичну допомогу на термінальному етапі захворювання. Лікування передбачає внутрішньовенну гідратацію та введення поживних сумішей, купірування судом, усунення гіпоксії шляхом гіпербаричної оксигенації, кисневої підтримки, ШВЛ. У рамках паліативу проводиться соціальна та психологічна допомога членам сім’ї хворого.

Хвороба Альперса має несприятливий прогредієнтний перебіг, смерть настає протягом 3-4 років від маніфестації клінічної симптоматики. Комплексна медична допомога полегшує стан пацієнтів, проте поки що немає способів вилікувати хворобу. Основним методом первинної профілактики є медико-генетичне консультування сімейних пар із обтяженою спадковістю.

Вирішальне значення у вторинній профілактиці хвороби має контроль показників крові під час лікування хворих на епілепсію за допомогою препаратів вальпроєвої кислоти. При підвищенні показників печінкових проб та зниженні рівня тромбоцитів неврологи повинні передбачати можливість мітохондріальної патології, своєчасно направляти пацієнта на консультацію до генетичного центру.