Хвороба Дункана

Хвороба Дункана – це Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром, рідкісний первинний імунодефіцит, що маніфестує після інфікування герпесвірусом Епштейна-Барр. Виявляється фульмінантною формою інфекційного мононуклеозу, лімфопроліферативними процесами (лейкози, лімфоми), тяжкими порушеннями функції кровотворення. Для виявлення патології необхідні генетичні, гістологічні, серологічні та імунологічні методи діагностики. Найбільш ефективний метод лікування – трансплантація кісткового мозку, також призначаються імуноглобуліни, цитостатики, антибіотики.

Вперше синдром був описаний доктором Пуртілом, який протягом 1969-1975 рр. спостерігав ідентичні симптоми у хлопчиків, що належали до трьох неспоріднених родин. Загальна назва «хвороба Дункана» була утворена від прізвища першого пробанда. Патологія зустрічається із частотою 1-3 випадки на 1 млн. новонароджених чоловічої статі, у дівчаток клінічні прояви не розвиваються, проте вони можуть бути носіями мутантного гена. Пік маніфестації захворювання посідає вік до 5 років.

Хвороба Дункана обумовлена ​​генетичною мутацією. Існує 3 варіанти дефектів, згідно з якими виділяються три підтипи захворювання: SH2D1A – 1-й тип, XIAP – 2-й тип, MAGT1 – 3-й тип. Вони об’єднані в одну групу, оскільки мають подібну клінічну картину, однаковий тип успадкування – Х-зчеплений. Патологія маніфестує, коли до організму схильної людини потрапляє герпесвірус Епштейна-Барр, хоча деякі генетики не вважають це обов’язковою умовою.

В основі захворювання лежить порушення передачі стимулюючих сигналів від уражених герпесвірусом 4-го підтипу В-лімфоцитів до природних кілерів (NK-клітин) та Т-лімфоцитів. Як наслідок, імунна система не справляється з видаленням заражених клітин, в організмі не відбувається вироблення противірусного гамма-інтерферону. Такий стан супроводжується неконтрольованою поліклональною активацією В-лімфоцитів.

Молекулярною причиною хвороби Дункана 1 типу є дефіцит SAP-протеїну, що кодується геном SH2D1A. У здорових людей він взаємодіє з рецепторами імунних клітин, запускаючи процеси Т-і NK-клітинної цитотоксичності. При синдромі типу 2 патогенез відрізняється, оскільки порушується утворення цитоплазматичного білка XIAP – регулятора апоптозу та учасника кількох сигнальних шляхів, необхідних для функціонування імунітету.

Клінічна картина представлена ​​чотирма типовими симптомокомплексами, які виникають ізольовано чи різних комбінаціях. Найбільш поширеним є фатальний інфекційний мононуклеоз, який визначається у 58-60% хворих. Він характеризується збільшенням кількох груп лімфовузлів, підвищенням температури до 39-40 ° С, сильними болями в горлі. Також виявляються гепатоспленомегалія, інтоксикаційний синдром.

До 33% пацієнтів стикаються з лімфопроліферативними процесами – лейкозами, лімфомами. Найчастіше зустрічаються В-клітинні лімфоми, що утворилися внаслідок неконтрольованого поліклонального розмноження заражених вірусними частинками лімфоцитів. Близько 31% хворих мають тяжку анемію чи панцитопенію, яка є закономірним наслідком лімфопроліферації у кістковому мозку. Найрідше діагностується системний лімфоїдний васкуліт, що некротизує, з ретинітом.

Істотною відмінністю клінічної картини хвороби Дункана II підтипу є розвиток геморагічного коліту, що спостерігається щонайменше у 19% пацієнтів. Хворі набагато частіше стикаються зі спленомегалією (88%), що може призвести до розриву селезінки, а також мають транзиторну дисгаммаглобулінемію в 28% випадків, тоді як у хворих на синдром I підтипу імунологічні порушення носять постійний характер.

При лімфопроліферативних станах відбувається витіснення нормальних листків кровотворення із кісткового мозку. Стан проявляється прогресуючими імунологічними порушеннями через відсутність лейкоцитів, спонтанними масивними кровотечами на фоні дефіциту тромбоцитів, важкими формами анемії, що результують серцевою недостатністю, гіпоксичною комою.

При фульмінантному інфекційному мононуклеозі часто виникають великі некрози печінки, що супроводжується гострою печінковою недостатністю, яка становить 50% усіх причин смерті хворих на Дункан. Також можливий летальний кінець при прогресуванні злоякісних захворювань крові, при генералізованих інфекціях, пов’язаних з тотальною дисфункцією імунної системи.

Постановка діагнозу часто утруднена, оскільки хвороба Дункана відрізняється поліморфізмом, відсутністю патогномонічних симптомів. У 10% випадків лікарі оцінюють стан як загальну змінну імунну недостатність, а коректний діагноз визначається тільки за результатами консультації генетика. Для обстеження хворих з клінікою, подібною до Х-зчепленого лімфопроліферативного синдрому, призначаються такі методи:

• Інструментальна візуалізація. У всіх підозрілих випадках проводиться УЗД лімфатичних вузлів, середостіння, при гепатоспленомегалії – УЗД органів черевної порожнини. Також виконується рентгенографія черепа, КТ грудної клітки, сцинтиграфія кісток.
• Дослідження крові. Запідозрити фатальну інфекцію, спричинену вірусом Епштейн-Барр, вдається щодо збільшення відсотка атипових мононуклеарів в аналізі крові. Для підтвердження вірусного зараження робляться аналізи на антитіла до капсидних та нуклеарних антигенів, ставиться ПЛР-тест.
• Гістологічне дослідження. При лімфопроліферативному процесі показано різні варіанти діагностичних операцій: біопсія лімфовузлів, кістково-мозкова пункція, лапароскопічний забір матеріалу. Потім клітинний субстрат досліджується імуногістохімічними, цитологічними методами.
• Молекулярно-генетичне тестування. Для верифікації діагнозу рекомендовано секвенування виявлення мутацій SH2D1A, XIAP або MAGT1. Оскільки вони виявляються тільки в 60-70% пацієнтів, доцільно доповнювати діагностику вивченням експресії білка SAP.

Хоча зараз активно ведуться дослідження генної терапії для пацієнтів із Х-зчепленим лімфопроліферативним синдромом, загальноприйняті схеми етіотропного лікування поки що не розроблені. Підбір терапії проводиться за участю мультидисциплінарної команди (імунолог, онкогематолог, генетика) з урахуванням провідних проявів. Використовуються такі групи медикаментів:

• Внутрішньовенні імуноглобуліни. Препарати рекомендовані як замісне лікування для попередження або ослаблення клінічних симптомів ВЕБ-інфекції. При бактеріальних ускладненнях схему лікування посилюють антибіотиками.
• Моноклональні антитіла. Застосування анти-CD20-антитіл (ритусуксімаб) виправдане при тяжкому перебігу інфекційного мононуклеозу. Ліки зменшує кількість уражених В-лімфоцитів, знижує рівень вірусного навантаження.
• Імуносупресори. При хворобі Дункана 2-го підтипу для корекції запальних уражень кишківника показані глюкокортикостероїди, інгібітори фактора некрозу пухлин, цитостатики.
• Хіміопрепарати. Персоналізовані протоколи прийому протипухлинних медикаментів призначаються при лімфомах та лейкозах. Розглядається інтратекальне введення ліків підвищення їх ефективності.

Радикальним методом лікування хвороби Дункана визнано трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин від сумісних по HLA донорів. Такий метод дозволяє відновити імунну систему завдяки введенню правильно функціонуючих донорських клітин. Перед процедурою виконується індивідуально підібраний режим кондиціювання. Після трансплантації близько 50% пацієнтів одужують без віддалених негативних наслідків.

Якщо не проводиться трансплантація, захворювання характеризується несприятливим перебігом, що неухильно прогресує, тому 70% хворих гинуть у віці до 10 років. У разі успішного лікування пересадкою кісткового мозку прогноз сприятливий. Специфічна профілактика хвороби Дункана не розроблена, оскільки вірус Епштейна-Барр поширений повсюдно, заражено понад 90% людей, а 70% випадків інфікування відбувається в дітей віком до 3 років.