Хвороба Гірке

Хвороба Гірке – це спадкова патологія, яка обумовлена ​​недостатністю печінкових ферментів, що трансформують глюкозо-6-фосфат у глюкозу. Протікає з порушеннями вуглеводного та ліпідного обміну, характеризується гіпоглікемією, накопиченням у печінці та нирках глікогену. Симптоми включають слабкість, головний біль, судоми, нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію, задишку, підвищення температури тіла, зниження згортання крові. Діагностика проводиться лабораторними методами, включає біохімічний аналіз крові, провокаційні тести, біопсію та цитологічне дослідження печінки. Лікування засноване на дієтотерапії, що забезпечує цілодобове надходження глюкози в кровотік.

Хвороба Гірке має ряд синонімічних назв: глікогеноз типу I, недостатність глюкозо-6-фосфатази, дефект глюкозо-6-фосфаттранслокази. Епонімічна назва пов’язана з прізвищем лікаря з Німеччини Едгара фон Гірке, дослідження якого в 1929 привели до відкриття синтезу глікогену I типу. Він докладно описав біохімічні зміни та клінічну картину глікогенозу I. Ферментний дефект було виявлено у 1952 році. Поширеність синдрому невелика – 1:200 тисяч новонароджених. При цьому захворювання є найчастішим серед глікогенозів. Частота однакова серед представників чоловічої та жіночої статі, діагноз встановлюється у віці до 1 року, як правило, до 3-5 місяців.

Захворювання відноситься до спадкових метаболічних патологій, що передається від покоління до покоління за аутосомно-рецесивним механізмом. Причина хвороби – мутації генів, які кодують печінковий фермент, який запускає процес перетворення глікогену на вільну глюкозу. При зміні гена G6PC порушено виробництво глюкозо-6-фосфатази, при зміні в структурі гена SLC37A4 – синтез глюкозо-6-фосфаттранслокази.

Для розвитку глікогенезу необхідно, щоб дитина отримала ген, що мутував, від матері і від батька. Патологія розвивається за наявності пари змінених рецесивних генів, а якщо є лише один дефектний ген, дитина залишається здоровою, але є носієм захворювання і здатна передати його своїм майбутнім дітям. Таким чином, ймовірність хвороби у новонародженого, обидва батьки якого – носії мутації, становить 25%.

При хворобі Гірці клітини печінки виявляються нездатними виробляти ферменти, що зумовлюють процеси глікогенолізу (розщеплення глікогену до глюкози) та глюконеогенезу (утворення глюкози з невуглеводних сполук). Перетворення глюкози, що надходить з їжею, в глікоген, а також його депонування в печінковій та інших тканинах залишається збереженим. Глікоген накопичується, але не витрачається на потреби організму, печінка збільшується. У перервах між їдою розвивається гіпоглікемія через неможливість використання енергетичних запасів.

Стійка гіпоглікемія провокує постійне посилене виробництво глюкагону, що є стимулятором глікогенолізу. Цей процес переривається нестачею ферментів, реалізуються лише його початкові стадії, і гіпоглікемія зберігається. У клітинах підвищується вміст глюкозо-6-фосфату – проміжного продукту глікогенолізу. Завдяки зворотному зв’язку глікоген залишається у нирках та печінці, це проявляється структурними змінами органів та збільшенням їх розмірів. Формується ниркова та печінкова недостатність. У кровотоку збільшується концентрація молочної кислоти, виникає ацидоз.

За характером перебігу хвороба Гірке буває гострою та хронічною. Гостра форма частіше розвивається на першому році життя дитини, проявляється вираженою симптоматикою: блюванням, м’язовими судомами, поверхневим частим диханням, що супроводжується почуттям нестачі повітря. Для хронічної форми характерно поступове прогресування ниркової та печінкової недостатності, відставання у зростанні, затримка пубертату. Згідно з початковим ферментним дефектом виділяють два типи глікогенозу:

• Тип Ia. При цьому варіанті порушено виробництво глюкозної фосфатази. Протікає більш м’якій формі, ніж глікогеноз Ib. Складає 80% випадків хвороби.
• Тип Ib. Визначається недостатність фосфат-транслокази. Розвивається нейтропенія, збільшується ризик інфекційних ускладнень.

Симптоматика захворювання найчастіше розгортається на 3-4 місяці життя, рідше – з періоду новонародженості. Найбільш виражені прояви лактатацидозу та гіпоглікемії: малюки мляві, сонливі, погано смокчуть груди або соску пляшечки, часто плачуть, довго не заспокоюються. Сон неспокійний, з частими пробудженнями, режим дня та ночі не встановлюється, кров’яний тиск знижений. Можуть відзначатися мимовільні м’язові посмикування на руках, ногах, повіках. До 3 місяців розвиваються судоми. Всі ці симптоми більш помітні у дітей, які перебувають на штучному вигодовуванні та отримують харчування «по годині», а не на вимогу. При частих годівлях глюкоза надходить у організм практично безперервно, гіпоглікемія слабовиражена.

Змінюються особливості зовнішності дитини: обличчя стає «ляльковим», округлим, щоки та живіт збільшені, кінцівки відносно тонкі. У міру дорослішання визначається низькорослість, слабкий фізичний розвиток, пізніше статеве дозрівання. Жирова клітковина розподіляється особливим чином: ручки та ніжки худі, здаються ще більш тонкими на тлі великого обличчя та тулуба. Великі розміри живота пов’язані як із накопиченням підшкірного жиру, і з патологічним збільшенням печінки.

Формуються ксантоми – осередкові жирові новоутворення під шкірою, розташовані на ліктях, колінах, стегнах, сідницях. З’являється задишка, температура нерідко зберігається лише на рівні субфебрильних значень 37-37,5˚C. Знижена активність тромбоцитів проявляється носовими кровотечами, синцями. У деяких дітей періодично виникає діарея. Недостатність функції нирок розвивається при тривалому тяжкому перебігу хвороби.

При неадекватному лікуванні, недотриманні призначень лікаря напади тяжкої гіпоглікемії негативно позначаються на роботі вищих відділів ЦНС, призводять до олігофренії. У частини пацієнтів виникають серйозні ураження печінки: до 20-30 років розвиваються аденоми, здатні трансформуватися у злоякісну пухлину – карциному. До інших можливих ускладнень хвороби Гірке відносяться гіперурикемічна подагра, панкреатит, хронічна ниркова недостатність, амілоїдоз, синдром Фанконі-Біккеля, гіпокальціємія, дистально-канальцевий ацидоз.

Захворювання діагностується у перші місяці після народження. Обстеження дітей проводять педіатри, ендокринологи, лікарі генетики. Підозра на хворобу Гірке виникає при характерних клінічних ознаках, виявленні підвищеного вмісту ліпідних сполук та лактату у результатах аналізу крові. Для підтвердження передбачуваного діагнозу, диференціації різних типів глікогенозів, виключення сифілісу, токсоплазмозу, цитомегалії, пухлин та стеатозу печінки проводиться низка лабораторних досліджень:

• Біохімічне дослідження крові. При глікогенозі 1 типу кількість глюкози після 4 годин голоду становить трохи більше 2,2 ммоль/л, після 5-7 годин без їжі – менше 1,10 ммоль/л. Визначається підвищений рівень молочної та сечової кислот, тригліцеридів, холестерину, ферментів АсАТ та АлАТ. Великий вміст жирових субстанцій робить сироватку каламутною, молочного кольору.
• Лабораторні провокаційні проби З метою диференціації глікогенозів різних типів та визначення дефекту ферментів виконується замір рівня метаболітів та гормонів натщесерце, а потім після вуглеводного навантаження. Для глікогенозу першого типу характерно, що після навантаження глюкозою рівень лактату знижується, крива має діабетоїдну форму – високий пік підйому цукру та повільне зниження.
• Глюкагонова проба. Глюкагон вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно після 4-6-годинного періоду голоду, відстежують вміст лактату та глюкози через певні проміжки часу. При хворобі Гірке глюкагон не сприяє підвищенню концентрації глюкози або підвищує її незначно, високі показники лактату продовжують зростати.
• Дослідження біопсійного матеріалу печінки. Для точної діагностики ферментного дефекту досліджуються цілісні та зруйновані мікросоми печінки, визначається активність глюкозо-6-фосфатази. Диференціальною ознакою глікогенезу Ia є зниження активності ферменту у мікросомах будь-якого типу на 10%. При варіанті захворювання Ib він активний у пошкоджених микросомах, а цілих відсутня чи мало функціональний. Також виявляється високий вміст глікогену із стандартною структурою молекул.

Терапія націлена на компенсацію гіпоглікемії, усунення вторинних метаболічних розладів. При ранньому початку лікування – у періоди новонародженості та дитинства – часто достатньо використання методів дієтотерапії. При дорослішанні дитини наростає гіперурикемія та гіперліпопротеїдемія, погіршується функціонування нирок, печінки, що потребує проведення медикаментозного лікування, а іноді – хірургічного втручання. Повний комплекс терапевтичних заходів включає:

Дієтотерапія

Щоб компенсувати нездатність ферментативної системи до вивільнення глюкози, використовується система дієтичного харчування, що забезпечує безперервність надходження глюкози протягом 24 годин. У медичній практиці використовуються два методи, що дозволяють постачати організм вуглеводами цілодобово:

• Зондове введення глюкози. Вливання поживних розчинів проводиться через назогастральний шлях, рідше через гастростому. Режим процедур підбирається індивідуально. Більшості дітей необхідне встановлення зонда на ніч, оскільки це дозволяє не порушувати сон.
• Вживання кукурудзяного крохмалю. Вдень дітям дають високовуглеводну їжу. Широко застосовується регулярне годування сирим кукурудзяним крохмалем. Глюкоза з нього вивільняється поступово протягом кількох годин, завдяки чому підтримується нормоглікемія.

Медикаментозна корекція метаболічних порушень

До зрілого віку стають необхідні додаткові заходи для нормалізації рівня сечової кислоти та ліпідів (дієтотерапії недостатньо). При гіперурикемії призначається інгібітор ксантиноксидази алопуринол, при гіперліпідемії – фібрати, статини. За перших ознак порушення ниркової функції застосовуються інгібітори АПФ, цитрати.

Лікування нейтропенії

При розвитку глікогенозу підтипу Ib, що супроводжується зменшенням кількості гранулоцитів, показано введення колонієстимулюючих факторів: гранулоцитарного та гранулоцитарно-макрофагального. Вони перешкоджають розвитку нейтропенії та знижують її вираженість, внаслідок чого скорочується частота інфекційних захворювань.

Лікування новоутворень печінки

Пацієнтам з об’ємними аденомами печінки проводяться процедури черезшкірних ін’єкцій етанолу (ЧІЕ). При злоякісних пухлинах можлива рекомендація ортотопічної трансплантації печінки.

Пацієнти, які не отримують потрібного лікування, гинуть у період новонародженості, дитинства або дитинства від вираженої гіпоглікемії та ацидозу. При адекватній терапії захворювання успішно компенсується, з віком вираженість гіпоглікемії зменшується. У дорослих посилюється активність іншого ферменту, що сприяє утворенню глюкози – аміло-1,6-глюкозидази. Через війну співвідношення швидкості виробництва та утилізації глюкози стає врівноваженим. Профілактичні заходи повинні проводитись при плануванні та на початкових термінах вагітності. Подружнім парам із груп ризику необхідна консультація генетика для розрахунку ймовірності захворювання. Пренатальна діагностика дає змогу виявити наявність патології у плода.