Хвороба Гоше

Хвороба Гоше – це генетичне захворювання, що характеризується порушенням ліпідного обміну, недостатністю лізосомальних ферментів, накопиченням гліколіпідів у клітинних структурах. Симптоми визначаються типом патології. Загальними ознаками є збільшення печінки, селезінки, зниження згортання крові. При першому типі виявляються порушення з боку кісткової системи: остеопороз, часті переломи, інфекції кісток. При II та III типі домінує неврологічна симптоматика: судоми, параліч, косоокість, затримка розумового розвитку. Діагностика ґрунтується на біохімічному аналізі дефіцитарного ферменту. Лікування включає ферментозамісну, субстратредукувальну та симптоматичну терапію.

Захворювання отримало свою назву на прізвище французького лікаря Філіпа Гоше. У 1882 році він описав симптоми та патанатомічні особливості будови селезінки пацієнтки, яка померла від сепсису. Через кілька десятиліть при аналогічному клінічному випадку Гоше визначив накопичення в селезінці глюкоцереброзіду та недостатність ферменту глюкоцереброзідази. Хвороба Гоше (сфінголіпідоз, глюкозилцерамідний ліпідоз) відноситься до групи лізосомальних хвороб накопичення – спадкових патологій, при яких змінені функції клітинних органел лізосом. Частота захворювання становить від 1:40 тис. до 1:70 тис. Поширеність найбільша у спільнотах, де допустимі шлюби між близькими родичами, наприклад, у євреїв ашкеназі. Носіння мутаційного гена визначається приблизно в 1 людини із 400.

Глюкозилцерамідний сфінголіпідоз є найчастішою формою спадкових ферментопатій. Причиною його розвитку є дефект гена GBA, який кодує фермент лізосом бета-глюкозидазу (глюкоцереброзідазу), відповідальну за розщеплення ліпідів. Спадкування хвороби відбувається аутосомно-рецесивним способом, для формування ферментопатії потрібна присутність пари змінених генів: один – від матері, інший – від батька. У подружній парі, де обоє батьків – носії мутації, ймовірність народження хворої дитини становить 25%. Ризик передачі одного дефектного гена, тобто ризик носійства без розвитку хвороби таких сім’ях дорівнює 50%. За наявності генотипу двох мутантних алелей функція глюкоцереброзидазы знижується на 15-30% від рівня.

Патогенетичною основою хвороби є зниження каталітичної активності бета-глюкозидази. В результаті порушується процес розщеплення глікосфінголіпідів (складних сполук ліпідів та вуглеводів) до глюкози та цераміду. Аномально прогресивне накопичення макромолекул відбувається у клітинах, які характеризуються підвищеною швидкістю їхнього оновлення – у макрофагах. Негідролізовані ліпіди концентруються в лізосомах, утворюються спеціальні клітини накопичення – клітини Гоше. Первинний метаболічний збій провокує вторинні розлади біохімічних процесів та клітинних функцій. Через патологію жирового обміну розвивається синдром активації макрофагів. Стимулюється моноцитопоез, збільшується вміст макрофагів у печінці, селезінці, кістковому мозку. Це стає причиною спленомегалії, гепатомегалії, інфільтрації кісткового мозку. Розлад регуляторної функції макрофагів є провокуючим фактором цитопенії, ураження кісток та суглобів.

За віком дебюту та особливостями клінічної картини виділяють три типи хвороби. Перший тип найпоширеніший, має хронічний характер течії. Симптоми найчастіше виявляються до 30-40 років, рідше хвороба маніфестує у дитячому віці. Збільшення розмірів печінки та селезінки починається відразу після народження, але клінічно проявляється пізніше. Першими ознаками патології стають анемія, підвищена кровоточивість. Пригнічення системи кровотворення супроводжується зниженням рівня гемоглобіну та тромбоцитів. Зміни з боку опорно-рухового апарату представлені болями в кістках та суглобах, частими переломами, деформаціями (як правило, змінюється стегнова кістка). У дорослих помітна гіперпігментація на обличчі та ногах: шкіра темніє, набуває відтінку від жовтуватого до жовто-коричневого. Можлива поява плоских червоних плям із типовою локалізацією в області навколо очей. Зростання пацієнтів нижче за середнє.

Другий тип хвороби (гострий інфантильний або гострий нейропатичний) зустрічається дуже рідко, розвивається у проміжку від народження до півтора року, найчастіше симптоми дебютують у перші три місяці життя. Характеризується стрімким перебігом, поганим відгуком лікування. На перший план виходять неврологічні розлади, спровоковані скупченням клітин Гоше у центральній нервовій системі. Діти слабо кричать, мляво смокчуть. Порушено ковтальний рефлекс, нерідко відзначаються збої циклу дихання. Спостерігається помітна затримка психічного та фізичного розвитку. На початковій стадії захворювання м’язовий тонус знижений, через 9-12 місяців після дебюту виникає гіпертонус, особливо у м’язах шиї та кінцівках. Розвиваються судоми, косоокість, спастичний параліч. Печінка та селезінка збільшені. Діти часто хворіють на важку пневмонію.

Третій тип – ювенільний чи підгострий нейропатичний. Перші ознаки – збільшення селезінки та печінки – виникають у 2-3 роки. Повна симптоматика розгортається у період із 6 до 15 років. Клінічні прояви ураження ЦНС включають гіпертонус м’язів, параліч спастичного типу, косоокість, мимовільні спазми, судоми, утруднений цикл дихання з тяжкістю вдиху, проблеми при ковтанні. Є розлади психічного розвитку: зниження інтелектуальних функцій, несформованість мови та письма, емоційна нестійкість, психози. Діти відстають у статевому розвитку. Перебіг хвороби неухильно прогресує.

Найбільш тяжкі ускладнення виявляються при другому та третьому типі хвороби. Поразка спинного та головного мозку призводить до порушення дихального циклу, розвиваються раптові зупинки дихання, зростає ризик спазму гортані та смерті від ядухи. Знижений рівень тромбоцитів може стати причиною великих внутрішніх кровотеч. У хворих з патологією першого типу поширеним ускладненням є руйнування кісток, їхня підвищена ламкість та інфекційні ураження. Обмежується рухливість, пацієнти не можуть пересуватися самостійно, потребують стороннього догляду.

Збір анамнезу та фізикальне обстеження виконується лікарем-ендокринологом та неврологом, додатково призначаються консультації генетика, гематолога, офтальмолога, педіатра, психіатра. Анамнестичні дані включають наявність хвороби Гоше у родичів. При огляді виявляються типові ознаки: низьке зростання, патології кісток, неврологічні симптоми (косоокість, атаксія, параліч), геморагічний синдром, гіперпігментація шкіри. Іноді підозра захворювання виникає після випадкового виявлення збільшеної селезінки на знімках УЗД, пригніченні кровотворної системи за даними загального аналізу крові. Для підтвердження діагнозу, виключення інших метаболічних спадкових патологій, остеомієліту, кісткового туберкульозу, вірусного гепатиту та онкологічних уражень крові проводиться специфічна діагностика:

• Клінічне, біохімічне дослідження крові. У більшості хворих визначається тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, яка у дітей зазвичай має залізодефіцитне походження. У результатах біохімічного аналізу виявляється знижена активність глюкоцереброзідази.
• Ферментний аналіз клітин. При хворобі Гоше у зразках сухої крові та у фібробластах шкіри виявляється недостатня активність глюкозидази. Ступінь дефіцитарності ферменту немає прямої кореляції з вираженістю симптомів. Додатковий біохімічний маркер – хітотріозідаза. Цей фермент синтезується активованими макрофагами, характерно підвищення його активності у 6-10 разів.
• Морфологічне вивчення кісткового мозку. Підтверджується наявність специфічних для цього захворювання структур – клітин Гоше. Результат дозволяє виключити гемобластоз та лімфопроліферативне захворювання.
• Дослідження структури кісткової тканини. З метою оцінки тяжкості ураження кістково-суглобової системи виконується денситометрія, рентгенографія та/або МРТ кісток кістяка. Можливий дифузний остеопороз, можуть візуалізуватися колби Ерленмейєра, осередки остеолізису, остеосклерозу та остеонекрозу. На ранніх стадіях хвороби відзначається остеопенія, інфільтрація кісткового мозку.
• Візуалізує дослідження селезінки, печінки. Проводиться УЗД та МРТ внутрішніх органів. За результатами встановлюється наявність чи відсутність вогнищевих уражень, вимірюється обсяг збільшеного органу. Вихідні показники надалі дозволяють контролювати ефективність терапії.
• Молекулярно-генетичні дослідження. ДНК-діагностика є необов’язковою процедурою. Підтвердження мутації в гені GBA буває необхідним при неоднозначності біохімічних досліджень, а також у рамках пренатальних та преімплантаційних обстежень.

Спеціалізована допомога хворим з першим і третім типом хвороби спрямована на усунення симптомів і компенсацію первинного генетичного дефекту – збільшення кількості ферменту, що бракує, посилення катаболізму глікосфінголіпідів. При 2 типі патології терапевтичні заходи виявляються недостатньо ефективними, зусилля лікарів зводяться до полегшення клінічних проявів – болю, судом, дихальних розладів. Загальна схема включає такі напрямки:

• Ферментозамісна терапія. Основним методом лікування є довічна ферментна замісна терапія (ФЗТ) із застосуванням рекомбінантної глюкоцереброзідази. Ефективність досить висока – симптоми повністю усуваються, якість життя хворих підвищується. ФЗТ доцільна при третьому та першому типі захворювання. Препарати вводяться внутрішньовенно. Часті інфузії іноді спричиняють запальні захворювання вен (флебітів).
• Субстрат-редукуюча терапія. Даний напрямок є новим у лікуванні хвороби Гоше, щодо поширене у навіть країнах Європи. Націлено на зниження швидкості виробництва субстрату глікосфінголіпідів і прискорення катаболізму макромолекул, що накопичуються. Як препарати виступають специфічні інгібітори глюкозилцерамідсинтази. Метод показаний при захворюванні 1 типу з легкими та помірними симптомами.
• Симптоматична терапія. При явищах остеопорозу призначається комплексна терапія, що включає прийом кальційвмісних препаратів, вітаміну D та дотримання дієти, збагаченої кальцієм. Ці заходи дозволяють уповільнити втрату кісткової маси, підвищити міцність кісток, запобігти переломам. При скелетних ускладненнях застосовуються аналгетичні засоби (НПЗЗ), антибактеріальна терапія. Симптоми неврологічних порушень усуваються протиепілептичними препаратами, ноотропами, міорелаксантами.

Сприятливий результат найімовірніший у пацієнтів із 1 типом захворювання – комплексний терапевтичний підхід дозволяє нормалізувати функціональність глюкоцереброзідази, запобігти розвитку ускладнень, уникнути інвалідизації. При 3 типі прогноз залежить від характеру перебігу хвороби, індивідуальної реакції організму на лікувальні заходи. 2 тип має вкрай тяжкі прояви та завершується загибеллю хворого. Профілактика проводиться під час планування вагітності та на її початкових термінах. Медико-генетичне консультування рекомендується сім’ям, які мають близьких родичів із цією патологією. При високому ризику передачі мутації майбутній дитині у першому триместрі виконується дослідження рівня ферменту в амніотичній рідині, вирішується питання про переривання вагітності.