Хвороба Кастлемана

Хвороба Кастлемана – це лімфопроліферативне захворювання, яке вражає одну або декілька груп лімфатичних вузлів. Патологія має нез’ясовану етіологію, серед факторів ризику виділяють ВІЛ-інфекцію, аутоімунні процеси, інфікування герпесвірусами. Захворювання проявляється збільшенням одного або кількох лімфатичних вузлів, інтоксикаційним синдромом, диспепсичними та дизуричними явищами. Для діагностики хвороби Кастлемана проводиться інструментальна візуалізація (УЗД, КТ, МРТ), біопсія лімфатичних вузлів. Лікування включає хірургічне видалення вогнищ гіперплазії, поліхіміотерапію та імунотерапію.

Незвичайні клінічні прояви були вперше описані американським патологом Кастлеманом в 1954 році. Через 2 роки на основі отриманих даних виділено нозологічну одиницю, яка отримала назву хвороба Кастлемана (БК), або ангіофолікулярна лімфоїдна гіперплазія. У 1972 році встановлено морфологічні особливості захворювання та здійснено його поділ на гістологічні типи. Передбачувана частота народження – 1 випадок на 100 тис. населення, всього в літературі описано близько 400 хворих. У 70% пацієнтів симптоматика розвивається віком до 35 років.

У сучасній онкогематології немає єдиної концепції щодо етіологічної структури захворювання. Раніше висловлювалися теорії дистопованої вилочкової залози, пухлини судинного походження, нетипового варіанта неходжкінської лімфоми. Такі гіпотези не отримали переконливих доказів. Розвиток хвороби Кастлемана у імунокомпрометованих пацієнтів пов’язують із вірусом герпесу 8-го типу (HHV-8).

При вивченні медичних історій пацієнтів із БК встановлено низку асоційованих патологій, які підвищують ймовірність лімфопроліферативного синдрому. Хвороба Кастлемана поєднується з аутоімунними процесами, множинною мієломою, POEMS-синдромом (11-24% випадків) та захворюваннями шкірних покривів (13%). Незалежним фактором ризику називають ВІЛ-інфекцію, особливо її термінальну стадію при зменшенні рівня CD4-лімфоцитів менше ніж 200 клітин/мкл.

Ключовою ланкою формування хвороби Кастлемана називають гіперпродукцію інтерлейкіну-6 (IL-6). Речовина бере участь у імунній відповіді, процесах кровотворення та розвитку острофазової запальної реакції. Інтерлейкін виробляється різними типами клітин у гіперплазованих лімфатичних вузлах. З його ефектами на лімфоцити та кровоносні судини пов’язують загальні симптоми інтоксикації, що виникають при мультицентричній формі БК.

Такими механізмами пояснюється вірусна етіологія захворювання. HHV-8 виділяє вірусний інтерлейкін-6, який може безпосередньо зв’язуватися з клітинними рецепторами та викликати низку неопластичних змін. Вірус стимулює вироблення судинного ендотеліального фактора зростання, який відповідає за збільшення проникності капілярів та підвищений неоангіогенез.

За розташуванням вогнищ лімфатичної гіперплазії поділяють локалізовану та мультицентричну форми. Залежно від морфології раніше виділяли два варіанти хвороби Кастлемана: гіаліно-васкулярний (ГВВ) та плазмоклітинний (ПКВ). Після уточнення причинних факторів захворювання була прийнята нова гістопатогенетична класифікація, згідно з якою визнано існування 4-х варіантів БК:

• Гіаліно-васкулярний локальний. Характеризується ураження одного лімфатичного вузла, збільшенням числа лімфоїдних фолікулів та посиленням кровообігу інтерфолікулярних зон. При гістологічному вивченні визначаються гіалізінізовані зародкові центри та відсутність мітозів.
• Плазмоклітинний локальний. Від попереднього варіанту він відрізняється гістологічним будовою лімфатичних вузлів. Визначаються розширені зародкові центри з вузькою зоною мантійної, гіперплазовані міжфолікулярні області.
• Мультицентричний. Цей вид хвороби Кастлемана характеризується множинною поразкою лімфатичних вузлів, змішано-клітинною або плазмоклітинною морфологією. Він супроводжується вираженими місцевими та загальними клінічними ознаками.
• HHV-8-асоційований плазмобластний. Особливий варіант мультицентричної форми, що виникає у людей, які живуть із ВІЛ. У 84% він поєднується з POEMS-синдромом.

Найчастіше захворювання вражає лімфатичні вузли середостіння. До типових локалізації гіперплазії також відносять шийні, пахвові та заочеревинні лімфовузли. Лімфатичний вузол має діаметр 1-25 см, найчастіше діагностуються пухлини розміром 6-7 см. Шкіра над ним не змінена, суб’єктивні неприємні відчуття відсутні, тому пацієнти рідко звертаються до лікаря на ранньому етапі.

Мультицентричний та плазмоклітинний варіанти патології найчастіше викликають системні порушення здоров’я. У хворих виникає субфебрильна лихоманка, підвищена пітливість, м’язова слабкість. Апетит знижується, тому пацієнти поступово худнуть. Гепатомегалія виникає у 63% людей із хворобою Кастлемана, у 33-79% випадків вона поєднується із збільшенням селезінки.

На пізніх стадіях захворювання клінічні прояви залежать від локалізації гіперплазованої лімфатичної тканини. Поразка вузлів середостіння супроводжується захриплістю голосу, утрудненням дихання та ковтання, болями у грудній клітці. Розростання внутрішньочеревних лімфовузлів викликає біль у животі, диспепсичні розлади, порушення сечовипускання.

Найбільш небезпечною визнано мультицентричну форму, яка найчастіше супроводжується поліорганною недостатністю – основною причиною загибелі пацієнтів із синдромом Кастлемана. Ситуація погіршується при поєднанні хвороби з саркомою Капоші та ВІЛ-інфекцією, на тлі яких приєднуються опортуністичні інфекції. Загальна 5-річна виживання становить 55%.

За локальних форм основною проблемою залишається порушення функції сусідніх органів. Поразка внутрішньочеревних вузлів загрожує розвитком механічної кишкової непрохідності, порушенням надходження жовчі в 12-палу кишку. При поразці середостіння можлива дихальна недостатність. При цьому показники виживання набагато кращі: 94,5% пацієнтів живуть довше 5 років після встановлення діагнозу.

При хворобі Кастлемана потрібна консультація лікаря-онкогематолога. Спочатку проводиться збір скарг та анамнезу, далі виконується фізикальний огляд, візуально та пальпаторно визначається лімфаденопатія, причому вузли можуть бути різної щільності – від м’якої до кам’янисто твердої. До програми розширеної лабораторно-інструментальної діагностики входять такі методи:

• УЗД лімфатичних вузлів. Ультразвукова діагностика призначається на першому етапі обстеження, щоб диференціювати запальні та пухлинні процеси. За допомогою сонографії вдається вивчити розміри, контури та внутрішню структуру лімфовузла.
• КТ та МРТ. Інструментальна візуалізація використовується для виявлення лімфоїдної гіперплазії, визначення розмірів та локалізації уражених лімфовузлів. На знімках пухлинна маса виглядає як гомогенне новоутворення з чіткими контурами та інтенсивним накопиченням контрастної речовини.
• Біопсія лімфовузлів. Для вивчення гістологічної структури пухлини та верифікації діагнозу призначається ексцизійна біопсія, оскільки тонкоголкова пункційна біопсія недостатньо інформативна. Уточнити діагноз дозволяє імуногістохімічне дослідження зразка тканини.
• Аналізи крові. У гемограмі виявляють лейкоцитоз, тромбоцитоз, анемію та підвищення ШОЕ. Характерно зростання рівня С-реактивного білка та інших острофазових показників. В імунограм виявляють підвищення інтерлейкіну-6, при мультицентричному варіанті визначають високий рівень імуноглобуліном А, М G.

Диференційна діагностика

Для встановлення діагнозу хвороби Кастлемана виконується складна диференціальна діагностика між різними лімфопроліферативними патологіями. Необхідно виключити:

При вираженому інтоксикаційному синдромі виключають реактивні імунолімфопроліферативні процеси при вірусних, бактеріальних та паразитарних інвазіях.

Консервативна терапія

Ситуація ускладнюється відсутністю єдиних клінічних рекомендацій, тому методи терапії підбираються онкогематологами в індивідуальному порядку з урахуванням клінічних особливостей кожного випадку. На сучасному етапі розвитку медицини призначають такі групи препаратів:

• Цитостатики. Щоб зупинити клітинну проліферацію, застосовуються препарати алкілуючої дії, протипухлинні антибіотики антрациклінового ряду, напівсинтетичні похідні подофіллотоксину.
• Моноклональні антитіла. Найбільш вивчено активність анти-CD20-антитіл (ритусуксімаб), які забезпечують стійку ремісію у 71% пацієнтів з тяжкими формами синдрому Кастлемана. До нових напрямів терапії відносять прийом анти-IL-6-антитіл.
• Інгібітори протеосом. Медикаменти знижують рівень інтерлейкіну 6 у плазмі крові, тим самим зменшуючи вираженість клінічних симптомів та посилюючи відповідь на комбіновану терапію.
• Противірусні ліки. При доведеній кореляції Кастлеманової хвороби з інфікуванням герпесвірусами призначаються етіотропні препарати. ВІЛ-позитивним пацієнтам обов’язково проводиться антиретровірусна терапія за однією із стандартних схем.

Хірургічне лікування

При локалізованих формах захворювання рекомендовано радикальне оперативне втручання – видалення ураженого лімфовузла з наступною гістоморфологічною діагностикою. Найкращих результатів досягають при гіаліно-васкулярному типі пухлини, яка не дає рецидивів. При мультицентрическом процесі хірургічне лікування призначається видалення особливо великих вогнищ, які викликають компресію сусідніх органів.

Більшість пацієнтів з локалізованими формами хвороби Кастлемана вдається досягти повного лікування. При мультицентричних варіантах прогноз менш сприятливий, особливо у групі хворих зі зниженим імунним статусом. Після лікування пацієнти перебувають під диспансерним наглядом лікаря протягом трьох років. Оскільки етіологічні чинники захворювання точно не встановлені, специфічних профілактичних заходів не розроблено.