Хвороба Коудена

Хвороба Коудена – генетичне захворювання, основним проявом якого є формування доброякісних пухлин внутрішніх органів, також підвищена частота виникнення злоякісних новоутворень. Множинні гамартоми та кісти утворюються у шлунково-кишковому тракті, молочній залозі, органах репродуктивної системи. Діагностика хвороби Коудена частково ґрунтується на вивченні справжнього статусу пацієнта, але найточніший результат забезпечує генетичний аналіз. Специфічного лікування нині немає, використовується лише симптоматична терапія, зокрема і хірургічні операції видалення доброякісних новоутворень.

Хвороба Коудена (синдром множинних гамартом) – рідкісна спадкова патологія, за якої порушуються процеси гальмування патологічного зростання тканин, і через це виникають доброякісні пухлини та існує ризик розвитку злоякісних новоутворень. Вперше синдром був описаний в 1963 році американськими лікарями М. Кеннесом, Л. і М. Денніс, назва містить прізвище першого описаного хворого з цим захворюванням. Хвороба Коудена зустрічається із частотою 1:1000000 людина, з рівним ступенем ймовірності вражає як чоловіків, і жінок. При цьому в осіб жіночої статі захворювання спостерігається у легшій формі. Ген, дефект якого призводить до розвитку хвороби Коудена (PTEN), може мати й інші мутації, що ведуть до таких захворювань, як синдром Банаян-Райлі-Рувалькаба, а також хвороба Лерміт-Дуклос. Тому лікарі-генетики нерідко поєднують їх в одну групу – PTEN-асоційовані синдроми гамартомних пухлин.

Головною причиною хвороби Коуден є мутації в гені PTEN, розташованому на 10-й хромосомі, він кодує унікальний білок-фосфатазу. Цей протеїн здатний впливати на білки та ліпіди, що містять фосфати в інозитольному кільці, відщеплюючи фосфатну групу. Багато речовин, що є субстратом для PTEN-фосфатази, являють собою вторинних посередників у передачі інформації в клітині. Цей шлях (що називається основними компонентами PI3K/AKT/mTOR), крім усього іншого, дозволяє клітині уникнути апоптозу навіть при прямому впливі на відповідні рецептори на мембрані. Такий процес реалізується у багатьох типах злоякісних та доброякісних пухлин. Ген PTEN блокує цей шлях, тим самим виявляючи активність ключового антионкогену, але за наявності дефектів у ньому розвиваються різні патології, в тому числі і хвороба Коудена.

Передача мутацій, що призводять до хвороби Коудена, здійснюється за аутосомно-домінантним механізмом, досить часто порушення гена мають гермінальну природу – виникають у статевих клітинах батьків у процесі формування. Через порушення гальмування PI3K/AKT/mTOR-шляху захисні протипухлинні механізми організму стають ослабленими, внаслідок чого підвищується ймовірність розвитку численних новоутворень. Крім того, зазначений шлях відіграє важливу роль у функціонуванні серця та центральної нервової системи, тому при хворобі Коуден часто спостерігаються порушення інтелектуального розвитку. Крім класичної картини синдрому, існують коуден-подібні порушення, обумовлені мутаціями інших генів. Методами сучасної генетики визначено лише деякі з них (наприклад, SDHD та SDHB), які, як і ген PTEN, виявляють антионкогенну активність.

Симптоматика захворювання може проявитися у будь-якому віці – як і ранньому дитинстві, і у старості. Крім того, сама клінічна картина хвороби Коуден досить варіабельна і далеко не завжди починається саме з утворення гамартом або інших типів доброякісних пухлин. Наприклад, педіатр може діагностувати у дитини затримку психічного розвитку, а специфічні прояви генетичного захворювання можуть виникнути лише у дорослому віці. Першими симптомами хвороби Коудена також можуть виступати міопія, порушення формування щелепно-лицьової області, патологія зубів, часті запальні захворювання верхніх дихальних шляхів (синусити). Все це робить діагностику хвороби досить складною через велику варіабельність перших проявів і час їх маніфестації.

Симптомокомплекс хвороби Коудена при повноцінному розвитку захворювання включає поразки щитовидної залози, формування гамартом в шлунково-кишковому тракті. Шкірні покриви хворого тонкі, часто спостерігається сухість слизових оболонок та формування на них лейкоплакію. У жінок з хворобою Коудена у молодому віці виявляють фіброзно-кістозну мастопатію, іноді можлива кістозна гіперплазія, недорозвинення м’язових ходів. Часто спостерігається гіпоплазія матки та нестабільність менструального циклу, що зводиться до періодичних аменореїв різної тривалості. З боку центральної нервової системи, окрім затримки інтелектуального розвитку, часто виявляється порушення координації рухів, атаксія. При хворобі Коудена нерідкі порушення мови (дислалія), причини якої, проте, найчастіше викликані дефектами формування зубів, язика, м’якого піднебіння.

У ротовій порожнині, крім порушення формування зубів, часто виникають папіломатозні утворення на слизових оболонках. Характерно передчасне випадання зубів, язик збільшений, червоного кольору з неоднорідною поверхнею. У важких випадках хвороби Коудена можливе формування кіст та пухлин у печінці, нирках, елементах опорно-рухового апарату. Грудна клітка часто запала, асиметрична, іноді виникає викривлення хребта. Формування зовнішніх статевих органів при хворобі Коудена відбувається без порушень, часом спостерігається збереження дітородної функції. Серед ускладнень захворювання найбільшу загрозу становлять злоякісні новоутворення, що виникають у різних органах первинно або внаслідок малігнізації гамартом та кіст.

Виявити хворобу Коудену при вивченні справжнього статусу пацієнта не завжди можливо через значну варіабельність її проявів, які, до того ж, можуть почати розвиватися у будь-якому віці. Також далеко не завжди допоможе вивчення спадкового анамнезу, так як у ряді випадків мутації гена PTEN мають гермінальну природу та відсутні у батьків та родичів хворого. За наявності множинних гамартом шлунково-кишкового тракту, порушення формування зубів, фіброзно-кістозної мастопатії та інших проявів хвороби Коуден необхідно проводити генетичну діагностику захворювання. Лише секвенування послідовності гена PTEN може виявити наявність мутації та гарантовано підтвердити наявність або відсутність хвороби Коудену. Диференціальна діагностика проводиться з іншими PTEN-асоційованими синдромами, а також клоуден-подібними захворюваннями, зумовленими мутаціями інших генів.

Специфічного лікування хвороби Коудену на сьогоднішній день не існує, методи генної терапії, які повинні дозволити «замінити» уражений ген PTEN на даний момент вивчаються на лабораторних тваринах. Симптоматичне лікування здійснюється медичними фахівцями різних профілів – стоматолог здійснює корекцію зубів та при необхідності протезування, хірург видаляє гамартоми та інші пухлиноподібні утворення. При діагностуванні хвороби Коудена у ранньому віці педіатри та дитячі психологи можуть зменшити вираженість порушень розумового розвитку. Гінекологи разом із хірургами лікують патологію молочних залоз та внутрішніх жіночих статевих органів. Розумна терапія і постійний моніторинг стану дозволяють значно покращити якість життя хворого, вчасно виявляти і лікувати ускладнення.

Прогноз при хворобі Коудена в більшості випадків невизначений, оскільки вираженість і характер симптомів патології мають значну варіабельність. Порушення інтелектуального розвитку спостерігаються лише у половини хворих, решта зберігає задовільний рівень розумової активності. Головну небезпеку при хворобі Коудена становить можливість здавлення гамартомами та іншими доброякісними пухлинами важливих нервових та судинних структур, а також ризик розвитку злоякісних новоутворень. Тому необхідний регулярний моніторинг стану хворого в онколога та лікаря-генетика. Ці запобіжні заходи допоможуть своєчасно виявляти ускладнення, їх лікування на ранніх етапах у більшості випадків може значно поліпшити прогноз виживання пацієнта.