Хвороба Краббе

Болінь Краббе – це генетично обумовлений гліколіпідоз, що протікає з переважним ураженням мієлінових волокон. Класичний варіант патології розвивається в перше півріччя життя, маніфестує з гіперзбудливістю, лихоманковим синдромом, м’язовою спастичності, судом, затримкою психомоторного розвитку. Хвороба Краббе діагностується шляхом проведення церебральної МРТ, ЕНМГ, ферментного та молекулярно-генетичного дослідження. Специфічної терапії захворювання не розроблено, на досимптомній стадії може бути ефективна трансплантація стовбурових клітин, що дозволяє сповільнити прогресування лейкодистрофії.

Хвороба Краббе (гостра дитяча лейкодистрофія, глобоїдноклітинна лейкодистрофія, галактозилцерамідний ліпідоз) – рідкісна спадкова патологія, пов’язана з розладом обміну ліпідів та руйнуванням мієліну в периферичних нервах та ЦНС. Вперше описана німецьким лікарем Р. Бенеке, проте свою назву отримала на честь датського невропатолога К. Краббе, який докладно виклав симптоматику та патоморфологію захворювання. У популяції зустрічається із частотою 1:100 000 новонароджених (частіше в ізраїльських друзів – 1:6000 та скандинавів – 1:50000). Статевих відмінностей не зазначено. Перебіг хвороби – неухильно прогресуюча.

Хвороба Краббе виникає через мутаційні зміни в гені GALC, розташованому в геномній області 14q31. Цей ген кодує фермент галактозилцерамідазу, дефіцит якого при глобоїдноклітинній лейкодистрофії викликає порушення мієлінізації нервових волокон. У поодиноких випадках хвороба Краббе опосередковується генетичним дефектом PSAP – гена просапозина, що у локусі 10q22.1. Захворювання має аутосомно-рецесивний тип спадкової передачі.

Функція галактоцереброзідази полягає у розщепленні гліколіпідів. Дефіцит ферменту призводить до накопичення негідролізованих ліпідів у мієліновій речовині периферичної та центральної СР. Маючи нейротоксичність, ці сполуки (зокрема психозин) ініціюють апоптоз олігодендроцитів, руйнування мієлінової оболонки, інфільтрацію нейроглії глобоїдними клітинами.

Процес демієлінізації нервових волокон призводить до порушення проходження нервових імпульсів, що супроводжується розладом у пацієнта моторних навичок. У патогенезі хвороби Краббе не виключається участь комплексу HLA, потім вказує системна запальна реакція, обумовлена ​​цитокіновим каскадом.

При патоморфологічному дослідженні макроскопічно визначається зменшення розмірів мозку внаслідок виражених атрофічних процесів. Мікроскопічне вивчення препаратів показує загибель олігодендроцитів, втрату мієліну, скупчення багатоядерних клітин глобоїду в ділянках демієлінізації.

Хвороби Краббе властивий поліморфізм клінічних варіантів перебігу. Залежно від віку дебюту диференціюють 4 форми захворювання:

• інфантильна (дитяча) – класична форма, частку якої припадає до 90% всіх випадків. Розвивається у віці 3-6 місяців.
• пізня інфантильна (пізня дитяча) – дебют захворювання посідає віковий період від 6- місяців до 3-х років.
• ювенільна (юнацька) – ознаки хвороби Краббе з’являються з 3-х до 12 років.
• доросла – клінічна маніфестація починається у постпубертатному періоді.

Інфантильна форма

Початкові ознаки гострої дитячої лейкодистрофії з’являються у першому півріччі життя дитини. Перші симптоми неспецифічні. Дитина часто плаче, відмовляється від їжі, постійно зригує, погано додає у масі. Відзначається високий м’язовий тонус, безпричинні епізоди гіпертермії. Вже до 6-8 міс. діти починають відставати у психофізичному розвитку: перестають тримати голову, перевертатися. На цьому етапі можуть приєднатися судоми.

Найчастіше описані симптоми приймаються дитячими лікарями за ДЦП, тому діагноз хвороби Краббе рідко виставляється своєчасно. Подальше прогресування генетичної патології супроводжується розпадом моторних навичок, що вже є у дитини, зупинкою розумового розвитку. Виникають міоклонії, опістотонус, різке зниження сухожильних рефлексів. Розвивається атрофія зорових нервів, сліпоглухота. Відзначається гіпотрофія, що доходить до крайнього ступеня – кахексії.

На термінальній стадії хвороби Краббе розвивається бульбарний параліч, що призводить до повного знешкодження, втрати мови, неможливості ковтання. Прогресує церебральна дегенерація. Більшість дітей не доживає до 2-річного віку.

Пізня інфантильна форма

Дебютує у ранньому дитячому віці (до 3-х років). Характерна швидка атрофія зорового нерва з недостатнім розвитком часткової чи абсолютної сліпоти. У початковому періоді відзначається поступове інтелектуальне зниження, розлади рухових навичок, атаксія. Надалі приєднується спастична тетраплегія, деменція. Смерть настає віком до 7 років.

Ювенільна та доросла форми

Хвороба Краббе з пізнім дебютом зазвичай починається з погіршення зорової функції: розвивається геміанопсія, зорова агнозія. Хворі зазнають труднощів при виконанні довільних рухів. Згодом наростає спастична ригідність м’язів нижніх кінцівок, прояви мозочкової атаксії. Розвивається гемі-або парапарез, периферична полінейропатія. Прогресування галактозилцерамідного ліпідозу йде повільніше, проте прогноз все одно невтішний.

Тяжкі наслідки хвороби Краббе обумовлені прогресуючим зниженням рухових і когнітивних функцій. У міру наростання знерухомлення часто виникають рецидивні респіраторні інфекції. Дисфагія може спричиняти аспіраційну пневмонію. Можливе формування вторинної гідроцефалії. На пізніх стадіях захворювання хворі прикуті до ліжка, недієздатні, у термінальній стадії впадають у вегетативний стан. Загибель хворих зазвичай настає через дихальну недостатність, інфекційні ускладнення.

Спочатку хворі зазвичай звертаються до лікаря-неврологи з характерними скаргами на порушення звичних рухів та ходи. На первинному прийомі виявляється підвищення м’язового тонусу за спастичним типом, двосторонні позитивні рефлекси Якобсон-Ласка і Бабинського, порушення координації та ін.

• Церебральна КТ чи МРТ. Ранніми маркерами є зони демієлінізації в мозочку, підкіркових утвореннях, пірамідних шляхах. У пізній стадії на томографічних зрізах візуалізується атрофія великих півкуль та мозолистого тіла. Додаткову інформацію, що підтверджує, отримують при проведенні МР-спектроскопії.
• Електрофізіологічна діагностика. Дослідження периферичних нервів за допомогою ЕНМГ демонструє уповільнення швидкості нервової передачі внаслідок демієлінізації. За даними ЕЕГ визначається порушення або відсутність альфа-ритму, що свідчить про недоумство. Додатково досліджуються слухові та зорові викликані потенціали.
• лабораторна верифікація. Активність галактоцереброзідази визначається у лейкоцитах крові або фібробластах шкіри. При хворобі Краббе концентрація ферменту не перевищує 5% від норми. У цереброспінальній рідині визначається високий вміст білка (70 мг/дл). Молекулярно-генетична діагностика підтверджує мутації у генах GALC або PSAP.

Всім пацієнтам із підозрою на хворобу Краббе показано огляд окуліста, консультація генетика. За наявності у сім’ї старшої дитини з подібним діагнозом при наступних вагітностях рекомендується виконання пренатальної діагностики ворсин хоріону або амніотичної рідини. Можливе проведення преімплантаційного генетичного скринінгу (ПГД) перед ЕКЗ.

Диференційна діагностика

Хворобу Краббе слід підозрювати у немовлят із нервовою гіперзбудливістю, безпричинною гіперпірексією, міоклонусами. До числа диференційованих патологій входять інші захворювання:

Патологія не піддається лікуванню, тому всі заходи мають симптоматичну спрямованість. Проводиться підтримуюча протисудомна, дегідратаційна, ферментна терапія. Для покращення рухової функції показані лікувальна гімнастика та фізіотерапевтичні процедури. З метою збереження самообслуговування проводяться заняття з ерготерапії.

При неможливості самостійного харчування налагоджується годування через назогастральний зонд або гастростому. Виражена дихальна недостатність потребує допоміжної респіраторної підтримки аж до накладання трахеостоми та ШВЛ.

Експериментальна терапія

Раннє виявлення лабораторних маркерів глобоїдноклітинної лейкодистрофії ще до розвитку перших клінічних проявів створює можливості для спроб лікування патології. Використовується трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (результати неоднозначні), пуповинної крові (за даними 3-річного спостереження, призводить до нормального перебігу процесів мієлінізації, нормального психомоторного розвитку дітей).

Експериментальні розробки ведуться у напрямку генної терапії, пошуку препаратів, здатних активувати ген GALC. Однак на сьогодні наукових повідомлень про успішність подібної експериментальної терапії поки що немає.

Хвороба Краббе невиліковна, відрізняється прогресуючими руховими порушеннями, церебральною атрофією. При дитячих формах летальний кінець настає у ранньому чи дошкільному віці. При ювенільному та дорослому типі захворювання розвивається повільніше, проте також неминуче призводить до фатальних наслідків.

Можливість уповільнити розвиток незворотних нейродегенеративних змін існує лише на доманіфестній стадії. Профілактика хвороби Краббе полягає у проведенні генетичної діагностики на передімплантаційному етапі або до пологів.