Хвороба Німанна-Піка

Хвороба Німанна-Піка – це рідкісне спадкове захворювання, що характеризується накопиченням ліпідів у різних органах та тканинах, що призводить до порушення їх функцій. Відмінною рисою є виражений клінічний поліморфізм. Найчастішими вважаються осередкові неврологічні симптоми, затримка нервово-психічного розвитку, гепато-і спленомегалія. У діагностиці використовують визначення активності специфічних ферментів, гістологічні дослідження, церебральна томографія, молекулярно-генетичний аналіз. Для лікування застосовуються симптоматичну, субстрат-редукуючу терапію.

Хвороба Німанна-Піка (БНП, сфінгомієліноз, сфінгомієліновий ліпідоз) відноситься до групи лізосомних хвороб накопичення. Вперше нозологію було описано німецьким педіатром А. Німанном у 1914 р., у 1930 р. німецький патологоанатом Л. Пік опублікував патоморфологічні дані. Виділяють 3 типи захворювання, що відрізняються за патогенезу, епідеміології, характером перебігу. Поширеність типів А і В серед загальної популяції становить 1 випадок на 250 000 чоловік, типу С – 1 на 120-150 000 населення. У євреїв-ашкеназі тип А зустрічається набагато частіше, за різними даними 1:40000-1:100000.

В основі виникнення всіх різновидів хвороби Німанна-Піка лежать генетичні мутації. Типи А та B викликані мутацією гена SMPD-I, розташованого в локусі 11p15.4-p15.1. Це ген кодує ензим кислу сфінгомієліназ. Причиною типу є мутації генів NPC1 (локус 18q11-q12) і NPC2 (локус 14q24). Дані гени кодують білки-переносники, що беруть участь у транспорті холестерину та інших ліпідів усередині клітини. Патологія успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Механізми розвитку захворювання на патогенетичному рівні за різних типів хвороби Німанна-Піка дещо різняться. В результаті генетичної мутації при БНП-А виникає практично повна недостатність кислої сфінгомієліназ, що веде до швидкого накопичення сфінголіпідів у ЦНС та інших внутрішніх органах.

Це супроводжується стрімким розвитком грубої неврологічної симптоматики та смертю вже в ранньому дитячому віці. Інший різновид мутації того ж гена при типі B викликає лише 20% зниження функціональної активності сфінгомієлінази. Тому відкладення ліпідів відбувається переважно в клітинах ретикулоендотеліальної системи (печінка, селезінка).

При хворобі Німанна-Піка типу С через порушення роботи білків-транспортерів у клітинах накопичуються різні класи ліпідів – неестерифікований холестерин, сфінгомієлін, глікосфінголіпіди. Уражається нервова система, внутрішні органи. Агрегації холестерину викликають вторинне зниження активності сфінгомієліназ за рахунок придушення її синтезу.

У клінічній практиці виділяються 3 основні різновиди БНП:

1. Тип А (класичний інфантильний). Найважча форма. Характеризується раннім початком, прогресуючим перебігом, швидким настанням смерті.
2. Тип B (Вісцеральний). Типово більш помірна течія, пізній дебют. Неврологічні симптоми практично відсутні.
3. Тип С. Найбільш поширений вид із вкрай різноманітною симптоматикою. Залежно від віку початку маніфестації поділяється на такі форми:

• неонатальна – до 3 місяців;
• рання дитяча – від 3 місяців до 2 років;
• пізня дитяча – від 2 до 6 років;
• юнацька (ювенільна) – від 6 до 15 років;
• доросла – старше 15 років.

Тип А

Перші ознаки з’являються майже від народження – це збільшення печінки, селезінки, лімфовузлів. З 4-6 місяців у дитини знижується апетит, приєднуються нудота, блювання. Такі базові навички, як здатність утримувати голову, ходьба, мова значно затримуються. На другому році життя формується спастичність м’язів. При глибокому нейродегенеративному ураженні головного мозку розвиваються порушення дихання та серцебиття, що є основною причиною смерті.

Тип В

Для цього різновиду неврологічні симптоми не характерні. Основні симптоми – гепатоспленомегалія, генералізована лімфаденопатія, часті респіраторні інфекції. Поразка дихальної системи несе найбільшу загрозу життю. Інфільтрація альвеол призводить до формування інтерстиціальної патології легень до 20-25 років, тому пацієнти мають серйозні проблеми з диханням.

Тип С

Цей тип хвороби Німанна-Піка відрізняється широким спектром клінічних симптомів. Найчастіше захворювання дебютує з 7-12 років. Крім затримки загального розвитку, є зниження загального м’язового тонусу, порушення ходи, координації рухів, часто виникають падіння. Специфічним неврологічним ознакою є обмеження руху очей при погляді вгору і вниз.

Ще одним патогномонічним, але рідкісним симптомом вважається геластична катаплексія – раптова втрата м’язового тонусу в ногах, руках або шиї, яка провокується емоціями, наприклад, сміхом. Дитина відчуває труднощі при вимові слів чи звуків, мова стає невиразною, нерозбірливою. Можливі мимовільні болючі спазми м’язів обличчя або кистей рук. Внаслідок порушеного ковтання часто виникають поперхування прийому їжі.

Нерідко відбуваються тоніко-клонічні, генералізовані епілептичні напади. У дитини значно погіршується здатність до навчання, запам’ятовування, швидко втрачаються набуті навички. У 25% пацієнтів трапляються гострі психози з галюцинаціями. Іноді відзначаються депресія, біполярний, обсесивно-компульсивний розлад (ГКР). З симптомів ураження внутрішніх органів характерна гепатоспленомегалія із холестазом.

Для захворювання характерна велика кількість ускладнень. До найнебезпечніших відносяться зупинка дихальної або серцевої діяльності внаслідок ураження глибинних структур головного мозку. При неонатальній формі БНП типу С швидко прогресує печінкова, дихальна недостатність, висока ймовірність розвитку водянки плода.

Через зниження тонусу м’язів глотки можливе попадання їжі в дихальні шляхи (аспірація). Інфільтрати у легенях сприяють виникненню пневмоній, збільшенню тиску в судинах малого кола кровообігу, формуванню легеневого серця (правошлуночкової серцевої недостатності). Відкладення ліпідів у печінковій тканині може призвести до цирозу печінки.

Курацією хворих із БНП займаються лікарі-педіатри, неврологи. При фізикальному обстеженні важливий неврологічний огляд – оцінка м’язового тонусу, сухожильних рефлексів, мозочкових проб. Диференціювати хворобу Німанна-Піка необхідно з хворобою Гоше, Тея-Сакса, Вільсона-Коновалова. Для уточнення діагнозу призначаються додаткові методи дослідження:

• Рутинні лабораторні дослідження. В АОК часто спостерігається зниження кількості тромбоцитів, рідше – гемоглобіну, еритроцитів, лейкоцитів. У біохімічному аналізі крові виявляється збільшення концентрації печінкових трансаміназ (АЛТ, АСТ), білірубіну, холестерину.
• Специфічні лабораторні випробування. При типах А, B БНП у лейкоцитах виявляється зменшення рівня кислої сфінгомієлінази. При типі С у крові різко підвищено активність хітотріозидази, вміст продуктів окислення холестерину – 7-кетостеролу, холестан-3,5,6-тріолу.
• Томографічні методи. На КТ або МРТ головного мозку візуалізується атрофія кори великих півкуль та мозочка, витончення мозолистого тіла, помірне розширення шлуночків.
• Гістологічні дослідження. При фарбуванні біоптату шкіри філіпіном спостерігаються інтенсивно світяться області, сконцентровані навколо ядер, які є скупченням неестерифікованого холестерину. В аспіраті кісткового мозку відзначається інфільтрація пінистими клітинами (клітинами Німанна-Піка), блакитні гістіоцити.
• ДНК-діагностика Найточніший метод дослідження, що дозволяє достовірно підтвердити хворобу Німанна-Піка – молекулярно-генетичне тестування, у якому визначаються мутації генів SMPD-1, NPC-1, NPC-2.

Консервативна терапія

Всім пацієнтам показана обов’язкова госпіталізація до стаціонару. Специфічна терапія БНП-А та БНП-В поки що не розроблена, проводиться лише симптоматичне лікування. Для переривання початкової ланки патогенезу БНП-С призначається субстрат-редукуюча терапія – препарат міглустат, який блокує початкові етапи синтезу глікосфінголіпідів.

Таким чином, значно зменшується накопичення сфінголіпідів у тканинах. Завдяки прийому міглустату вдається досягти уповільнення прогресування та регресу неврологічної симптоматики. Препарати для симптоматичної терапії всіх видів хвороби Німанна-Піка:

• Протисудомні. Для попередження епілептичних нападів призначаються антиконвульсанти – карбамазепін, вальпроєва кислота, ламотриджин.
• Психотропні. З метою корекції психічних розладів застосовують нейролептики (хлорпротиксен), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин).
• Холіноблокатори та міорелаксанти. Пацієнтам з дистонією та м’язовими спазмами доцільно використання біперидену, баклофену, тизанідину.
• Жовчогінні. Для боротьби з внутрішньопечінковим холестазом ефективним препаратом є урсодезоксіхолева кислота.
• Антидіарейні ЛЗ та спазмолітики. При розвитку диспепсичних симптомів на фоні прийому міглустат додатково призначається лоперамід, дротаверин.
• Статини. Для зниження рівня холестерину в крові застосовується аторвастатин чи розувастатин.

Хірургічне лікування

Оперативні втручання виявилися успішними лише у разі хвороби Німанна-Піка-В. Трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку у частини пацієнтів дозволяє зменшити рівень вісцеральних симптомів – гепатоспленомегалії, інтерстиціального ураження легень. При гіперспленізм з панцитопенією виконується спленектомія. Розвиток цирозу печінки з тяжкою печінковою недостатністю є показанням до пересадки печінки.

Експериментальне лікування

Продовжуються дослідження щодо пошуку ефективних методів лікування хвороби Німанна-Піка. При експериментах на лабораторних мишах під впливом генної терапії у клітинах підвищувалася активність сфінгомієліназ. В даний час на стадії клінічних випробувань знаходиться препарат 2-гідроксипропіл-бетациклодекстрин та замісна ферментотерапія БНП типу В.

Паліативне лікування

На пізньому етапі захворювання із запущеним нейродегенеративним процесом застосовуються заходи щодо полегшення стану хворого. При вираженому порушенні ковтання може виникнути потреба у зондовому харчуванні або накладенні гастростоми для того, щоб забезпечити пацієнта достатньою кількістю поживних речовин та рідини.

Найчастіше прогноз життя при хвороби Німанна-Піка несприятливий. Відносно доброякісним вважається тип, при якому не торкається нервова система. При типі А тривалість життя становить 1-4 роки, при типі C – близько 10-20 років із моменту постановки діагнозу. Найчастішими причинами смерті виступають ураження мозкових структур, що регулюють дихальну та серцеву діяльність.

Рідше смерть настає від важких інфекцій дихальних шляхів, печінкової недостатності. Основним методом первинної профілактики є пренатальна діагностика на ранніх термінах вагітності. У ворсинах хоріону молекулярно-генетичними тестами визначається наявність мутацій NPC1, NPC2, SMPD-1; в амніоцитах досліджується активність сфінгомієлінази.