Хвороба Помпе

Хвороба Помпе – Рідкісна спадкова патологія, одна з форм лізосомних хвороб накопичення, що характеризується порушенням процесів розщеплення глікогену в нервових і м’язових клітинах (скелетні м’язи, міокард). Симптоми захворювання досить варіабельні за часом свого прояву та виразності у різних хворих, традиційно спостерігається прогресуюча м’язова слабкість, при деяких формах – кардіомегалія з дилятаційною кардіоміопатією. Діагностика хвороби Помпе проводиться на підставі даних спадкового анамнезу, гістологічного та гістохімічного вивчення м’язових тканин, біохімічного аналізу крові, а також генетичних досліджень. Лікування зараз може проводитися за допомогою фермент-замісної терапії, проте ефективність цієї методики неоднакова у різних пацієнтів.

Хвороба Помпе (глікогеноз 2-го типу, недостатність кислої альфа-глюкозидази) – спадкове захворювання, при якому через порушення процесів обміну глікогену відбувається ушкодження нервових та м’язових тканин. Вперше було описано 1932 року голландським ученим І. Помпе, відтоді офіційно зареєстровано понад 50 випадків патології. Хвороба Помпе з рівним ступенем ймовірності вражає як чоловіків, так і жінок, що зустрічається коливається від 1:60000 (доросла форма) до 1:140000 (рання, або інфантильна форма). Є однією з небагатьох лізосомних хвороб накопичення, щодо якої було розроблено ефективне специфічне лікування, схвалене у США у 2006 році та в Росії – у 2013 р. Проте вартість етіотропної терапії хвороби Помпе вкрай висока та становить кілька сотень тисяч доларів на рік. Смертність у разі відсутності лікування залежить від форми патології – дитяча інфантильна форма часто призводить до смерті на 1-2-му році життя дитини, при типі хвороби з відстроченим початком наростання симптомів йде набагато повільніше.

Хвороба Помпе є класичним глікогенозом, при ній у тканинах скелетних м’язів, міокарда та частково нервової системи формуються відкладення глікогену через неможливість його розщеплення. Це відбувається в результаті мутації гена GAA, розташованого на 17 хромосомі – він кодує послідовність кислої альфа-1,4-глюкозидази або мальтази. Це один із ключових ферментів лізосом, що бере участь у розщепленні молекули глікогену на простіші відрізки, які, зрештою, деградують до глюкози, що вступає в енергетичний обмін клітини. Так як глікоген є важливим депо енергії для таких структур, як скелетні м’язи, міокард, печінка та нервова тканина, прояви хвороби Помпе зводяться саме до патологічних змін цих органів.

У результаті подібних змін спочатку виникає дефіцит енергії у клітинах – потреби тканин у глюкозі покриваються лише за рахунок її надходження із крові. Крім того, у лізосомах при хворобі Помпі починає накопичуватися глікоген, формуючи великі включення у вигляді вакуолей, надалі призводячи до дистрофії та пошкодження клітин. Спадкування дефектних варіантів гена GAA відбувається за аутосомно-рецесивним типом. Наявність кількох форм захворювання імовірно пояснюється різними типами мутацій вищезгаданого гена. Можливо, при деяких дефектах відбувається не повне зникнення, а лише зниження активності кислої альфа-1,4-глюкозидази, що і призводить до пізнішого розвитку хвороби Помпи та повільного прогресування захворювання. Визначення форми патології відіграє важливу роль для складання її прогнозу та схеми лікування.

На сьогоднішній день фахівці виділяють кілька основних форм хвороби Помпе, основна відмінність між якими полягає у термінах початку захворювання та вираженості симптомів. У більшості випадків, з глікогенозом 2-го типу стикаються лікарі-педіатри, проте є тип захворювання, що виявляється у дорослих.

1. Рання інфантильна форма – такий різновид хвороби Помпе вважається найважчим. Виявляється ще на перших місяцях життя, симптоми міопатії, ураження печінки (гепатомегалія) та серця (кардіоміопатія) досить швидко прогресують. Зазвичай, хворі з ранньою інфантильною формою хвороби Помпе помирають від серцевої або дихальної недостатності у віці до року.
2. Пізня інфантильна форма – Перші симптоми виникають у віці 1-3 роки, швидкість їх прогресування також набагато повільніше. При цьому типі хвороби Помпе найбільш виражені ураження міокарда, смерть настає до підліткового віку від серцевої недостатності.
3. Ювенільна форма хвороби Помпе розвивається у віці 6-10 років. Так само, як і в попередньому варіанті, основним органом-мішенню хвороби стає серце, смерть від серцевої недостатності, що наростає, настає до 20 років.
4. Доросла форма хвороби Помпе – Маніфестація симптомів відбувається в 20-40 років. Провідним симптомом є повільно прогресуюча міопатія, ураження печінки практично ніколи не реєструються, у деяких випадках можливі незначні порушення міокарда. При цьому типі хвороби Помпе хворі в багатьох випадках доживають до старості, лише іноді можливий ранній летальний кінець через дихальну або серцеву недостатність.

Методами сучасної генетики нині не визначено взаємозв’язок між окремими типами мутацій гена GAA і формами хвороби Помпе. Можливо, причина такої варіабельності проявів лежить зовсім в іншому – у літературі описані сімейні випадки захворювання, коли родичі реєстрували різні форми патології. Вивчення закономірностей, що призводять до розвитку хвороби Помпе певного типу, сильно ускладнюється відносною рідкістю цього синдрому.

Прояви хвороби Помпе досить сильно відрізняються за різних форм захворювання. Ранній інфантильний тип характеризується вираженою м’язовою слабкістю немовляти, зниженням його рухової активності, плаксивістю. У педіатрії при огляді такого хворого часто виявляється затримка психомоторного розвитку, різний ступінь збільшення печінки, пальпація іноді виявляє гіпертрофію м’язів, які, однак, досить слабкі. При подальшому розвитку хвороби Помпе виникають проблеми з годівлею через слабкість смоктальної мускулатури, виявляється дисфагія і, як наслідок всього цього – гіпотрофія. Наростаюча кардіоміопатія та слабкість дихальної мускулатури з часом призводять до смерті дитини.

Пізня інфантильна та ювенільна форми хвороби Помпе протікають практично однаково, відрізняється лише термін появи симптомів патології. Як правило, виявляється м’язова слабкість, ознаки кардіоміопатії. Згодом починає формуватися виражена дистрофія скелетної мускулатури, кардіомегалія, на цьому фоні починають збільшуватися печінка та селезінка. Тривалість перебігу цих форм хвороби Помпе становить близько 10-12 років, після чого, за відсутності лікування, настає летальний кінець через декомпенсовану серцеву недостатність. Непрямим симптомом буде велика частота простудних захворювань з легеневими ускладненнями, нічне апное, головний біль вранці.

Доросла форма хвороби Помпе характеризується пізнім початком (перші прояви виникають у 20-40 років). Клінічно насамперед виявляється дистальна міопатія, що виявляється слабкістю м’язів кінцівок. Згодом розвиваються викривлення хребта (сколіоз, лордоз), обумовлені слабкістю навколишнього хребетного стовпа м’язового футляра. У деяких випадках реєструються ознаки серцевої недостатності, що повільно наростають, але при хворобі Помпі такого типу ураження серця виникає не завжди. Перебіг дорослої форми патології займає кілька десятиліть, тому у ряді випадків хворі доживають до старості при прийнятній якості життя та без специфічного лікування.

Виявлення хвороби Помпе можна проводити численними клінічними методиками – біохімічним аналізом крові, вивченням біоптату м’язів, культур фібробластів або лейкоцитів хворого, традиційними дослідженнями (огляд, ЕКГ, ЕхоКГ). При огляді часто виявляється слабкість та дистрофія м’язів, при залученні до патологічного процесу внутрішніх органів – гепато- та спленомегалія. На електрокардіограмі реєструється вкорочення інтервалу PQ, розширення комплексу QRS, зумовленого збільшенням розмірів міокарда. З цієї причини збільшується тривалість фази реполяризації шлуночків, що проявляється інверсією зубця T. Ехографічне дослідження серця показує різке збільшення його розмірів з допомогою значного потовщення стінок шлуночків. При дорослій формі хвороби Помпі вищезгадані зміни міокарда можуть не виявлятися.

Біохімічний аналіз крові дозволяє виявити як специфічні, і непрямі ознаки захворювання. Специфічним дослідженням буде визначення активності кислої альфа-1,4-глюкозидази в плазмі, яка при хворобі Помпі буде різко знижена. Непрямою вказівкою на наявність патології є різке підвищення активності креатинфосфокінази, обумовлене ураженням м’язової тканини. Гістологічне дослідження біоптату м’язів виявляє в міоцитах численні включення глікогену, що часто надають їм вигляд «піністих клітин». Гістохімічне вивчення при хворобі Помпі виявляє різке зниження активності кислої альфа-1,4-глюкозидази у м’язовій тканині, фібробластах та лейкоцитах.

Лікарем-генетиком може бути проведене генетичне визначення хвороби Помпе – воно проводиться методом прямого секвенування гена послідовності GAA з метою виявлення дефектних ділянок. Крім того, може допомогти в діагностиці захворювання та складання спадкового анамнезу. Генетична діагностика хвороби Помпе включає секвенування GAA і у фенотипно здорових родичів хворого з метою виявлення носійства патологічного гена.

На сьогоднішній день єдиним методом специфічного лікування хвороби Помпе є фермент-замісна терапія з метою поповнення дефіциту кислої альфа-1,4-глюкозидази. Для цього використовують препарат альфа-алглюкозидази виробництва США. Вартість цього лікування вкрай висока (річний курс коштує 100-400 тисяч доларів), проте його ефективність неоднакова у різних хворих. Інших способів лікування хвороби Помпе нині немає. Без лікування при інфантильних та ювенільних формах захворювання прогноз несприятливий, у дорослого типу – невизначений. Профілактика можлива лише шляхом своєчасного виявлення носій хвороби Помпе (у разі наявності патології у кровних родичів) та подальшої генетичної пренатальної діагностики.