Хвороба Тея-Сакса

Хвороба Тея-Сакса – це генетичне захворювання, що характеризується недостатністю ферменту гексозамінідази А, накопиченням ліпоїдних макромолекул у нейронах, порушенням функцій головного та спинного мозку. Виявляється деградацією фізичних навичок та психічних функцій: розпадом ковтального рефлексу, мови та довільних рухів, втратою слуху та зору, зниженням інтелекту. Розвиваються судомні напади, атрофія м’язів, параліч, деменція. Специфічні методи діагностики – офтальмоскопія очного дна, дослідження кількості гексозамінідази у крові та нейронах. Лікування паліативне, орієнтоване на полегшення симптомів.

Синоніми хвороби Тея-Сакса (БТС) – гангліозидоз GM2, ідіотія Тея-Сакса, рання дитяча амавротична ідіотія. Є одним із варіантів лізосомних хвороб накопичення. Названа на прізвища двох лікарів – невропатолога зі США Бернарда Сакса та офтальмолога з Великобританії Уоррена Тея. У 80-ті роки ХІХ століття вони вперше опублікували незалежні описи цієї патології. Її поширеність дуже низька, у загальній популяції середня частота носіїв рецесивного зміненого гена становить близько 0,3%. Епідеміологічні показники найбільш високі у групі євреїв ашкеназі (носійство мутації визначається у 3%), а також у франкоканадців та каджунів. Пік захворюваності посідає вік від півроку до 2 років, рідше симптоми дебютують у підлітків та дорослих.

Метаболічні порушення, що становлять основу захворювання, спричинені мутацією гена HEXA, що знаходиться на довгому плечі 15 хромосоми. Він кодує альфа-субодиницю ферменту лізосом бета-N-ацетилгексозамінідази А. Хвороба Тея-Сакса успадковується за аутосомно-рецесивним принципом – для виникнення симптоматики необхідна присутність у хромосомі двох мутованих генів. Ризик хвороби у дитини існує, тільки якщо подружжя є носіями мутації, становить 25%. Таким чином, патологія може виявитися у будь-якому поколінні незалежно від того, коли відбулася мутація. Носіння довгий час може залишатися прихованим – у цьому випадку домінантний «здоровий» ген може забезпечити організм виробництвом ферменту на 50% і більше, що достатньо для нормального перебігу біохімічних реакцій.

До початку 2000-х років виявлено понад 100 різних мутацій у генах HEXA: вставки в пари основ, делеції пар основ, сплайс-сайт мутації, точкові мутації та інші варіанти змін структури гена. Кожна з цих мутацій певним чином впливає на будову ферменту та пригнічує його активність. Різноманітність мутацій пари генів – компаундна гетерозиготність – визначає наявність кількох форм хвороби. Гені, що однаково мутували, в алелі викликають повну інактивацію катаболізму гангліозидів. Спадкування різних (не однакових) мутацій у парі генів найчастіше проявляється зменшенням активності ферменту, а не повною інактивацією.

Основою розвитку хвороби є відсутність або недостатня активність гексозамінідази A – лізосомального ферменту, що каталізує біодеградацію макромолекул гангліозидів, олігосахаридів, глікозаміногліканів та гліколіпідів. Гангліозиди – тип жирних кислот, ліпідні компоненти мембран нейронів та гліальних клітин. Вони забезпечують активність нервових клітин: впливають на швидкість та інтенсивність нейропередачі, проведення нервових імпульсів, розподіл та зберігання інформації, формування пам’яті. У нормі гангліозиди виробляються, виконують свої функції та швидко розщеплюються у процесі багатоступінчастої реакції за участю ферментів. Для гідролізу цих складних ліпідів необхідні три компоненти: альфа- та бета-субодиниці гексозамінідази А, білок-активатор GM2A. При недостатності альфа-гексозамінідази А процес біодеградації сповільнюється або стає неможливим. Гангліозиди накопичуються в лізосомах клітин головного, спинного мозку, призводять до їх дисфункції та загибелі.

Залежно від особливостей генетичного дефекту, збереження функцій гексозамінідази захворювання має швидкопрогресуючий або повільно прогресуючий перебіг, проявляється у ранньому дитинстві, підлітництві або у дорослому віці. Відповідно до цих характеристик виділено 3 форми хвороби:

1. Гостра інфантильна. Найбільш поширена. Симптоми виникають за кілька місяців після народження. Течія прогресуюча. Швидко погіршуються рухові навички, розвивається сліпота, глухота, параліч. Смерть настає протягом 2-3 років.
2. Пізня ювенільна. Зустрічається вкрай рідко. Перші прояви виявляються у проміжку від 2 до 10 років. Поступово розпадаються набуті складні навички – ходьба, мова, лист. Середня тривалість життя хворих – 15 років.
3. Хронічна доросла. У науковій літературі описані поодинокі випадки цієї форми, що починається у 25-30 років. Характеризується порушенням мови, довільних рухових актів, розладами психіки (психози). Прогноз летальності невідомий.

Клінічна картина хвороби відбиває процеси ураження ЦНС. При інфантильній формі перші симптоми стають помітними до 3-5 місяців, до цього розвиток відповідає нормі: дитина тримає голову, перевертається на живіт і назад, гукає, посміхається побачивши дорослого, встановлює візуальний контакт. До 6 місяців знижується зацікавленість навколишнім світом. Малюк довго дивиться убік, апатичний, малорухливий, чутливий до гучних звуків, яскравого світла. Він перестає впізнавати близьких людей, насилу фокусує погляд на улюблених іграшках.

Після півроку затримка психічного та фізичного розвитку стає ще помітнішою. Наростає м’язова гіпотонія, втрачаються раніше набуті навички: утримування голови та корпусу у вертикальному положенні, перевертання у положенні лежачи на горизонтальній поверхні, сидіння (спроби сидіння), захоплення іграшки та перекладання її з руки в руку. До 8-10 місяців посилюються старт-рефлекси – реакції на раптові звукові, світлові, тактильні та нюхові подразники. Інтерес до подій, що відбуваються навколо, майже повністю зникає. До 12 місяців порушується здатність ковтати, помітно знижується слух та зір, утруднюється цикл дихання. М’язи піддаються атрофії, розвивається параліч, судоми у формі тоніко-клонічних генералізованих та парціальних нападів. На другому році життя виникають явища децеребраційної ригідності, бульбарно-псевдобульбарного синдрому.

Ювенільна форма дебютує менш явними симптомами. На початковому етапі дещо посилюється емоційна нестійкість, під час виконання складних рухових комплексів – бігу, ходьбі, швидкому листі – з’являється ледь помітна дискоординація рухів. Через деякий час незграбність і незручність наростають, помічаються оточуючими і дитиною. До підліткового віку хода стає хиткою, нестійкою. Формуються гіперкінези – раптові мимовільні рухи різних груп м’язів. Порушення координації неможливо продовжувати шкільне навчання. Паралельно з’являються розлади мови складного мозочково-дизартричного характеру: втрачається плавність і ритмічність, вимова стає повільною, змащеною, невиразною. Пізні стадії хвороби характеризуються частими епілептичними нападами, стійким зниженням інтелектуальних функцій (деменцією), втратою довільності рухів, паралічем.

Хронічна форма захворювання має менш виражені симптоми, перебіг порівняно легкий. У пацієнтів спостерігаються перепади настрою, незграбність, погіршується вимова. Протягом кількох років знижуються інтелектуальні функції: втрачається здатність до абстрактного мислення, порівняння та аналізу явищ і предметів, наростає забудькуватість та розсіяність. Через кілька років після початку хвороби розвиваються психічні розлади: хворі неадекватні в поведінці, афективно збудливі, схильні до станів ажитації та глибокої депресії, схильні до психозів з галюцинаціями і маренням. При тривалому перебігу формується органічна деменція.

До симптомів БТС входять епілептичні напади, що є результатом раптових спалахів аномальної біоелектричної активності мозку. При їх високій частоті фізична та психічна деградація відбувається швидше. Під час нападу хворі падають, б’ються у конвульсіях, що супроводжується високим ризиком ядухи (западання кореня язика), отримання смертельних травм. Основним ускладненням гострої інфантильної форми захворювання є інфекції: у дітей знижено функції імунної системи, ураження органів дихання носить рецидивуючий характер, протікає вкрай важко. Найпоширеніша причина смерті – пневмонія.

Обстеження проводиться дитячим неврологом, офтальмологом, генетиком, психіатром. Процес встановлення діагнозу починається зі збору клініко-анамнестичних даних. Як правило, виявляються випадки БТС у родичів, наявність періоду розвитку пацієнта, потім деградація – розпад набутих навичок, сформованих функций. Диференціальна діагностика спрямовано виключення дегенеративних захворювань ЦНС, ювенільної ідіотії, епілепсії. Для підтвердження діагнозу виконуються такі процедури:

• Дослідження очного дна. Офтальмоскопія виявляє червону пляму на сітківці навпроти зіниці. Воно є скупченням гангліозидів у гангліозних клітинах.
• Біохімічний аналіз крові. Лабораторний тест визначає вміст альфа-субодиниць гексозамінідази А. При гострій дитячій формі патології підсумкові значення близькі або дорівнюють нулю. При підгострому та хронічному перебігу хвороби виявляється залишкова активність ферменту. Розроблено гендіагностику захворювання.
• Мікроскопічне дослідження нейронів. У зразках біоматеріалу вивчається вміст гангліозидів. Характерно виявлення дегенерації клітин: збільшення у розмірі, набухання, «балоноподібне» здуття, заповнення дрібнозернистою ліпоїдною речовиною.

Нині ефективні методи терапії відсутні. Медична допомога хворим націлена на усунення симптомів та підтримання життєдіяльності. Паліативне лікування включає перехід на зондове харчування, оскільки у пацієнтів втрачається ковтальний рефлекс, застосування антибіотиків, противірусних та імуностимулюючих препаратів для боротьби з супутніми інфекційними захворюваннями. Терапія протиепілептичними засобами не дає позитивного результату.

Пошук можливих способів лікування БТС продовжується. Дослідження ведуться у трьох напрямках: вивчаються можливості ферментозамісної, генної та субстратредукуючої терапії. Заміна відсутнього ферменту виявляється неефективною через великий розмір молекул гексозамінідази, нездатних пройти крізь гематоенцефалічний бар’єр та оболонку нейронів. Серед методів генотерапії випробувано введення нового генетичного матеріалу в клітини за допомогою вірусного вектора та трансплантації стовбурових клітин. Але позитивних результатів не отримано, дослідження продовжуються. Найбільш перспективною вважається субстратредукуюча терапія з використанням ферменту сіалідази, що стимулює катаболізм GM2 гангліозидів. Очікується розробка фармакологічного препарату, що підвищує експресію лізосомальних сіалідаз усередині нейронів.

Результат хвороби щодо сприятливий при пізній формі, що характеризується повільним розвитком симптомів. При виникненні захворювання у дитячому та підлітковому віці смерть неминуча. Для скорочення частоти захворюваності використовується скринінг-тест, що визначає рівень ферменту, його біохімічну активність. Результат дозволяє виявити носіїв мутації, направити їх на медико-генетичне обстеження під час планування вагітності. Якщо носій дефектного гена визначено в подружжя або серед родичів були випадки хвороби, у першому триместрі вагітності виконується пренатальна генетична діагностика.