Хвороба Вольмана

Хвороба Вольмана – це немовля форма дефіциту кислої ліпази, при якій порушується метаболізм тригліцеридів та ефірів холестерину. Захворювання виникає внаслідок мутацій у гені LIPA, що має аутосомно-рецесивний тип успадкування. Симптоми з’являються з перших днів життя новонародженого: діарея та блювання, гепатоспленомегалія, прогресуюча поліорганна недостатність. Діагностику проводять за результатами аналізу крові та біоптатів на рівень кислої ліпази, генетичного дослідження, інструментальних методів візуалізації. Єдиний ефективний спосіб лікування – замісна ферментотерапія, яку розпочинають у максимально ранні терміни.

Дефіцит ферменту лізосомної кислої ліпази (ЛКЛ) – орфанне захворювання, яке поділяють на 2 клінічні варіанти: важка інфантильна форма – хвороба Вольмана та більш сприятлива пізня – хвороба накопичення ефірів холестерину. Дитина форма названа на честь ізраїльського терапевта М. Вольмана, вперше описав характерні симптоми в 1956 р. Поширеність патології становить 1 випадок на 100-150 тис. новонароджених, через її рідкісну зустрічальність у сучасній педіатрії і неонатології виникають труднощі.

Дефіцит ензиму ЛПК зумовлений генетичними мутаціями. Причиною захворювання є аномалії гена LIPA. Він розташований на довгому плечі 10 хромосоми в локусах 10q23.2-23.3 і складається з 10 екзонів (кодуючих ділянок). Всього відомо 120 видів генних мутацій, найпоширенішим з яких вважається мутація сплайсингу 8 екзонів – вона зустрічається у 50% пацієнтів з діагностованою патологією.

Хвороба Вольмана успадковується за аутосомно-рецесивним механізмом. Для її розвитку необхідно, щоб дитина отримала по одному мутантному алелі від матері та від батька. Якщо обидва батьки – носії аномалії LIPA, ризик розвитку захворювання у дітей становить 25%, незалежно від статі. У 50% випадків новонароджені отримують один аллель і стають носіями, ще 25% дітей народжуються цілком здоровими з нормальним набором генів LIPA.

Кисла ліпаза – лізосомальний фермент, який розщеплює тригліцериди та холестеринові ефіри до вільних жирних кислот. Далі вони застосовуються для заповнення енергетичних запасів, синтезу сигнальних молекул, побудови клітинних мембран. При хворобі Вольмана спостерігається дефіцит або відсутність ензиму ЛКЛ, тому надлишок нерозщеплених жирів накопичується всередині лізосом гепатоцитів, клітин мононуклеарно-фагоцитарної системи та інших органів.

Недостатнє надходження вільного холестерину до цитоплазми сприймається як дефіцит ліпідів. Це стимулює холестерин-регуляторний протеїн SREBP-1, який підвищує кількість та активність рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Спостерігається посилене захоплення холестерину та його депонування у клітинах, що посилює проблему. Одночасно з цим пригнічується ГМГ-КоА-редуктаза, посилюється ендогенний синтез холестерину, аполіпопротеїну.

Захворювання характеризується вираженим дефіцитом ферменту – менше 1% нормального рівня активності. У більшості дітей маніфестація патології відбувається відразу після народження, але відомі випадки виникнення перших ознак протягом 1-3 місяців життя. Хвороба Вольмана проявляється порушеннями травлення: блюванням, діареєю, рясним смердючим випорожненням. Стан супроводжується млявістю, відмовою від грудей та пляшечки, втратою маси тіла.

У дитини швидко збільшується живіт за рахунок здуття кишківника, гепато-і спленомегалії. Внаслідок накопичення жирів розміри цих органів у кілька разів перевищують вікову норму. Шкіра на животі натягнута, на ній добре видно розширені підшкірні вени. На тлі синдрому мальабсорбції наростає астенія, анемія та жовтяниця. Спостерігається затримка психомоторного розвитку, з’являються патологічні рефлекси, судомні напади.

Хвороба Вольмана відрізняється неухильним прогресуванням. Незабаром розвивається стеатоз печінки, який переходить у фіброз та цироз. Патологія супроводжується портальною гіпертензією, печінковою та поліорганною недостатністю. У 74% дітей утворюються кальцинати у надниркових залозах, у 66% випадків виникає тяжка гіпотрофія. У чверті пацієнтів спостерігається тромбоцитопенія, збільшується ризик спонтанних кровотеч. Найчастіше виникають інтеркурентні інфекції.

Первинне обстеження дитини проводиться лікарем-неонатологом чи педіатром залежно від термінів появи симптоматики. До розширеної програми діагностики залучають генетика, дитячого ендокринолога. При фізикальному огляді виявляються ознаки дефіциту маси тіла, блідість або жовтяничність шкіри, гіперрефлексія у поєднанні з відставанням у психічному розвитку. Для діагностики хвороби Вольмана використовуються такі методи:

• Визначення активності ЛКЛ. Дослідження визнано «золотим стандартом» підтвердження діагнозу у сучасній педіатрії. Визначення кислої ліпази проводять у висушених плямах крові із застосуванням специфічного інгібітору Lalistat. Для аналізу використовують культуру фібробластів шкіри.
• Молекулярно-генетичне тестування. За наслідками діагностики вдається підтвердити хворобу Вольмана з точністю 100%, визначити точний вид генної аномалії. За показаннями дослідження генетичних мутацій проводять батькам та іншим найближчим кровним родичам пацієнта.
• Інструментальна візуалізація. Гепатоспленомегалію визначають за результатами УЗД органів черевної порожнини. Кальцифікати в тканині надниркових залоз виявляються при оглядовій рентгенографії. Для уточнення ступеня ураження внутрішніх органів потрібна МРТ. Для унеможливлення неврологічної патології призначають нейросонографію, КТ або МРТ головного мозку.
• Стандартний лабораторний комплекс. У результатах гемограми найчастіше визначається дефіцитна анемія, тромбоцитопенія. Біохімічний аналіз крові проводиться для виявлення підвищеного рівня трансаміназ, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії. У ліпідограмі виявляють зниження концентрації ЛПВЩ та збільшення рівня ЛПНЩ.

Коли батьки є носіями мутації LIPA, показано пренатальну діагностику. На 9-11 тижнях вагітності виконується біопсія ворсин хоріону для генетичного та біохімічного аналізу. Якщо дослідження не було проведено, у середині терміну гестації показаний амніоцентез або кордоцентез із визначенням концентрації кислої ліпази у біоматеріалі. Рання діагностика необхідна для вибору тактики пролонгації вагітності та розродження, раннього початку терапії.

Диференційна діагностика

Клінічні ознаки хвороби Вольмана необхідно відрізняти від інших варіантів лізосомних хвороб накопичення: сфінголіпідозів (хвороба Гоше, Німанна-Піка, Тея-Сакса), муколіпідозів I-IV типів, мукополісахаридозів. Диференціальна діагностика також проводиться з сімейною та полігенною гіперхолестеринемією, раннім початком аутоімунного гепатиту, вродженими вадами розвитку печінки.

Консервативна терапія

У 2015 році схвалено єдиний на сьогодні ефективний метод патогенетичного лікування – замісна терапія препаратом собіліпази альфа. Він є рекомбінантною людською кислою ліпазою і виконує такі ж функції. Застосування медикаменту покращує обмін ліпідів, нормалізує біохімічні маркери, зменшує диспепсичні розлади та інші клінічні прояви Вольмана. При використанні препарату 66% дітей живуть більше 3 років.

Інші види фармакотерапії мають допоміжне значення, що застосовуються тільки за показаннями. При наднирковій недостатності призначають глюкокортикоїди та мінералокортикоїди для регуляції артеріального тиску, швидкості обміну речовин. При вираженому дисбактеріозі кишечника показані пробіотики та пребіотики, у тяжких випадках використовують антибіотикотерапію. Статини та інші гіполіпідемічні препарати не застосовують для лікування дітей раннього віку.

Медикаментозне лікування доповнюють симптоматичною дієтотерапією. Для покращення самопочуття пацієнтів призначається низькожирова дієта зі збільшеним вмістом середньоланцюжкових тригліцеридів. При виражених проявах мальабсорбції та гіпотрофії дітям рекомендовано парентеральне харчування розчинами амінокислот та вуглеводів. Тільки після стабілізації стану можливий перехід на ентеральне вигодовування.

Експериментальне лікування

Преспективним напрямом терапії вважається трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, яка зменшує гіпертрофію купферівських клітин, допомагає у лікуванні гепатоспленомегалії. Деякі автори повідомляють про зниження рівня холестерину та зменшення ознак фіброзу печінки після проведеної процедури. Однак високі ризики та організаційно-технічні складності трансплантації не дозволяють використовувати метод у рутинній практиці.

Без специфічної терапії хвороба має несприятливий перебіг, пацієнти гинуть на першому році життя. З впровадженням у клінічну практику ферментотерапії віддалені прогнози покращали, з’явилися шанси на продовження життя та зменшення симптомів захворювання. Оскільки патологія має генетичну природу, заходи профілактики не розроблені. Наявність будь-яких спадкових патологій у ній – показання до консультації генетика під час планування вагітності.