Краніометафізарна дисплазія

Краніометафізарна дисплазія – спадковий стан із групи остеохондродисплазій, що характеризується аномаліями розвитку черепа та метафізів кісток кінцівок. Симптомами даного захворювання є гіпертелоризм, вади розвитку особи, що нерідко потворюють хворого, аномальне формування носових ходів з порушенням їхньої прохідності, іноді головний біль та викривлення кінцівок. Діагностика краніометафізарної дисплазії здійснюється на підставі вивчення справжнього статусу пацієнта, рентгенологічних даних та результатів молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування даної патології не існує, використовують симптоматичну терапію, у деяких випадках проводять хірургічні втручання для полегшення дихання пацієнта та покращення його зовнішнього вигляду.

Краніометафізарна дисплазія – група спадкових захворювань, які призводять до вад розвитку кісток лицьового та мозкового відділів черепа різного ступеня вираженості у поєднанні з аномалією метафізів довгих трубчастих кісток та іншими порушеннями. Раніше цей стан відносили в одну групу з хворобою Пайла (множинна метафізарна дисплазія, краніометафізарна дисплазія Пайла), проте в даний час виділяють в окрему нозологічну одиницю. Це з тим, що з даному захворюванні превалюючими є саме аномалії будови черепа (деформації, гиперостозы і склерози кісток), тоді як патології інших відділів скелета виражені слабо. Існують дві основні форми краніометафізарної дисплазії, що відрізняються між собою механізмом спадкування (аутосомно-домінантний та аутосомно-рецесивний типи), клінічними проявами та вираженістю порушень. За рахунок успадкування за допомогою аутосом патологія з часткою ймовірності вражає як чоловіків, так і жінок. Зустрічаність краніометафізарної дисплазії точно не встановлена, домінантний тип реєструється набагато частіше рецесивного.

Основною причиною більш частої, але легшої аутосомно-домінантної форми краніометафізарної дисплазії стають мутації в гені ANKH, що знаходиться на 5-й хромосомі. Ген кодує білок, який є мембранним переносником пірофосфату, що бере участь у пригніченні процесів звапніння кісткової тканини та її резорбції. Внаслідок генетичного дефекту у білка-переносника змінюється структура, і він стає нездатним повноцінно виконувати свої функції, що призводить до краніометафізарної дисплазії. На клітинному рівні це проявляється аномальною зміною активності остеокластів, розвитком склерозу та гіперостозу головним чином кісток черепа. Також може порушуватися конфігурація основних отворів основи черепа, що стає причиною компресії деяких судин і нервів та багато в чому визначає решту симптомів краніометафізарної дисплазії (порушення слуху, головний біль, ураження трійчастого та лицьового нервів). У генетиці відомі й інші захворювання, зумовлені ураженням гена ANKH, зокрема – спадкова псевдоподагра чи сімейний хондрокальциноз.

Набагато рідкісніша аутосомно-рецесивна форма краніометафізарної дисплазії обумовлена ​​дефектом гена GJA1, локалізованого на 7-й хромосомі. Продуктом його експресії є білок під назвою конексин 43, що бере активну участь у формуванні міжклітинних (міжщілинних) контактів у багатьох тканинах, що дозволяє клітинам обмінюватися низькомолекулярними сполуками. Патогенез розвитку краніометафізарної дисплазії при міссенс-мутації c716G>A невідомий, основна проблема зводиться до виявлення причин ізольованого ураження кісток черепа та метафізів кісток за відносної відсутності патологій інших органів. Враховуючи, що найбільша кількість коннексину 43 у людини знаходиться в серцевій тканині, питання відсутності патологій серця при даній мутації на сьогоднішній день є загадкою для більшості лікарів-генетиків. Так само, як і у разі аутосомно-домінантної форми краніометафізарної дисплазії, при цьому типі захворювання спостерігаються численні вторинні порушення, зумовлені впливом змінених кісток та отворів на нервові структури.

Аутосомно-домінантний тип краніометафізарної дисплазії характеризується легшим перебігом, нерідко при народженні дитини жодних симптомів захворювання не виявляється. Лише до першого року життя виникає гіпертелоризм із розширенням перенісся внаслідок гіперостозу носових кісток. Надалі краніометафізарна дисплазія призводить до звуження носових ходів і порушення їх прохідності, тому у хворих нерідко відкритий рот через порушене носове дихання. До 6-7 років може почати визначатися збільшення метафізів довгих трубчастих кісток, що зовні проявляється збільшенням розмірів колінних та ліктьових суглобів. Приблизно у половини хворих на краніометафізарну дисплазію розвиваються порушення слуху різної вираженості аж до повної глухоти – найчастіше це обумовлено компресією слухового нерва в кістковому каналі. Через здавлення нервів виникають й інші неврологічні порушення, можливі розлади чутливості на обличчі, невралгія трійчастого нерва та головний біль.

Краніометафізарна дисплазія аутосомно-рецесивного типу характеризується набагато більш вираженими вадами розвитку кісток черепа та кінцівок, ознаки патології часто виявляються відразу після народження дитини. У хворих присутній виражений гіпертелоризм, риси обличчя часто вкрай несиметричні, деформації перенісся і носа можуть набувати ознак потворності. У ряді випадків спостерігаються макроцефалія, нижньощелепний прогнатизм, інші порушення прикусу та розташування зубів. У міру зростання хворого на аномалії кісток черепа можуть посилюватися. Метафізи кісток кінцівок різко розширені, що нерідко зумовлює вторинні деформації (наприклад, Х-подібне викривлення ніг). Як і в попередньому варіанті, при цій формі краніометафізарної дисплазії часто виникають різноманітні неврологічні порушення, спричинені здавленням та травматизацією черепно-мозкових нервів. Вони можуть виявлятися глухотою, порушеннями зору, розладами шкірної чутливості на обличчі, парезом мімічної мускулатури та головними болями. Існують окремі описи хворих, які одночасно страждають краніометафізарною дисплазією та розумовою відсталістю, проте достовірних даних про взаємозв’язок цих двох станів на сьогоднішній день немає.

Діагностика краніометафізарної дисплазії ґрунтується на даних огляду пацієнта, вивченні його спадкового анамнезу, результатах рентгенологічних досліджень та молекулярно-генетичних аналізів. При огляді визначаються різні за вираженістю аномалії розвитку кісток черепа, що відбивається на рисах обличчя хворого. При цьому аутосомно-домінантна форма, особливо у маленьких дітей, досить слабко поводиться щодо цього симптому. При обох типах краніометафізарної дисплазії практично завжди присутні гіпертелоризм, розширення перенісся за рахунок розростання носових кісток у напрямку вилиць, звуження або непрохідність носових ходів. У рамках фізикального огляду та додаткових досліджень можуть бути також виявлені неврологічні порушення: зниження або відсутність слуху, зниження зору, симптоми з боку трійчастого та лицевого нервів.

Набагато більше інформації за краніометафізарної дисплазії дають рентгенологічні методи дослідження скелета. На рентгенограмах черепа при аутосомно-домінантній формі захворювання визначаються ущільнення кісткової тканини в області потиличної кістки, склероз основи черепа, знижена пневматизація синусів та осередків скроневої кістки. У ряді випадків може виявлятися склероз міжкісткових швів та розширення метафізів трубчастих кісток. При аутосомно-рецесивному типі краніометафізарної дисплазії на рентгенограмах виявляються схожі, але набагато більш виражені порушення, наприклад повна відсутність приносових пазух, різке звуження і іноді заповнення кістковою тканиною отворів черепно-мозкових нервів. Крім того, спостерігається склероз не тільки основи, а й склепіння черепа, у ряді випадків визначаються значні деформації кісток лицьового відділу. Трохи сильніше, ніж при домінантному типі, виражені розширення та склероз метафізів трубчастих кісток.

Вивчення спадкового анамнезу та генетична діагностика також активно використовуються для визначення краніометафізарної дисплазії. При цьому можна спочатку встановити тип успадкування захворювання, що дозволяє скоригувати молекулярно-генетичний аналіз для пошуку мутацій у конкретному гені. Для цього застосовують метод прямого секвенування генів ANKH та GJA1.

Специфічного лікування краніометафізарної дисплазії не існує, призначають симптоматичну терапію із залученням різноманітних хірургічних технік. Останні, зокрема, можуть покращити прохідність носових ходів для полегшення дихання. Зменшити вираженість неврологічної симптоматики можна шляхом розширення отворів відповідних черепно-мозкових нервів. Крім того, пластичні хірурги здатні мінімізувати вираженість естетичних дефектів при краніометафізарній дисплазії. Для покращення слуху використовують слухові апарати.

Прогноз та профілактика краніометафізарної дисплазії

У багатьох випадках прогноз краніометафізарної дисплазії аутосомно-домінантного типу щодо виживання хворого сприятливий – ні аномалії черепа, ні вторинні неврологічні порушення не призводять до тяжких наслідків. Що виникають у дитинстві патології слуху чи зору можуть повільно прогресувати до 20-30 років, після цього погіршень зазвичай немає. Аутосомно-рецесивний тип краніометафізарної дисплазії характеризується більш несприятливим прогнозом, оскільки кісткові порушення черепа при цьому стані мають тенденцію до посилення і можуть з кожним роком травмувати нерви. У деяких випадках це призводить до паралічів та розладів з боку вегетативної нервової системи. Профілактика краніометафізарної дисплазії не розроблена, для зменшення ризику ускладнень за наявності такого стану необхідно проводити регулярне обстеження у невролога.