Кріоглобулінемія

Кріоглобулінемія – синдром, зумовлений присутністю у сироватці крові преципітатних білків (кріоглобулінів), здатних до випадання в осад за температури нижче 37 °С. Прояви кріоглобулінемії можуть включати геморагічний висип, синдром Рейно, артралгію, периферичну полінейропатію, гепатоспленомегалію, гломерулонефрит та ниркову недостатність. Діагностичними тестами кріоглобулінемії є аналізи крові на сироватковий кріоглобулін, РФ, анти-HCV та ін; результати біопсії шкіри чи нирки. Лікування кріоглобулінемії здійснюється за допомогою глюкокортикоїдів, цитостатиків, противірусних препаратів, плазмаферезу або кріоаферезу.

Кріоглобулінемія – імунопатологічний процес, зумовлений преципітацією кріоглобулінів, відкладенням у судинних стінках кріоглобулінемічних імунних комплексів з розвитком системного васкуліту. Дані про поширеність кріоглобулінемії у популяції відсутні. Відомо, що кріоглобуліни в концентрації менше 0,8 мг/л визначаються у сироватці крові у 40% населення, проте вони не кріопреципітують і не викликають патологічних змін у тканинах та органах. Зазвичай кріоглобулінемія розвивається в осіб старше 40 років, причому в 1,5 разу частіше – у жінок. Кріоглобулінемія спостерігається при різних патологічних станах, проте через особливості патогенезу вивченням захворювання займається переважно ревматологія.

Встановлено, що кріоглобулінемія може розвиватись при захворюваннях аутоімунного, лімфопроліферативного, інфекційного генезу. Описано клінічні асоціації кріоглобулінемії із системним червоним вовчаком, ревматоїдним артритом, дерматоміозитом, склеродермією, хворобою Шегрена, цирозом печінки, саркоїдозом. У ряді випадків визначається зв’язок із множинною мієломою, В-клітинною неходжкінською лімфомою, хворобою Вальденстрема, хронічним лімфолейкозом. Особливо часто причиною розвитку кріоглобулінемії стають інфекційні захворювання: герпес, інфекційний мононуклеоз, гепатит А, B та C, цитомегалія, ВІЛ. Так, наприклад, високі рівні кріоглобулінів виявляються майже у половини хворих на хронічний гепатит С. У деяких випадках спровокувати кріоглобулінемічний синдром можуть грибкові та паразитарні інфекції, сифіліс, інфекційний ендокардит, вісцеральні абсцеси.

Існують дослідження, що підтверджують генетичну схильність до розвитку кріоглобулінемії у осіб із змінами локусів HLA-DR3, DR6, DR7 та DR15. Факторами, що збільшують ризик розвитку кріоглобулінемії, є вік похилого віку, переохолодження, різка дегідратація, гормональні порушення.

У патогенезі кріоглобулінемії пускова роль належить взаємодії антигену з імунною системою. Активація B-лімфоцитів стимулює гіперпродукцію моно- або поліклональних імуноглобулінів, призводить до утворення кріопреципітуючих імунних комплексів та їх відкладення у стінках дрібних судин різних органів. Активація системи комплементу індукує пошкодження судинної стінки та розвиток запалення, а посилення факторів згортання крові сприяє формуванню мікротромбозу капілярів.

Кріоглобуліни є особливими сироватковими імуноглобулінами, які мають властивість осаджуватися (преципітувати) при температурі нижче 37 °С і розчинятися при її підвищенні. Залежно від компонентів кріоглобуліни, що входять до їх складу, діляться на три види:

• що включають моноклональні імуноглобуліни одного класу (IgM, IgG, рідше IgA);
• що включають моноклональний імуноглобулін (зазвичай IgM), з’єднаний з поліклональним IgG;
• які включають імуноглобуліни декількох класів (поліклональні), іноді неімуноглобулінові молекули (ліпопротеїни, фібронектин, С3-компонент комплементу).

По етіології розрізняють первинну (есенціальну) кріоглобулінемію та вторинну кріоглобулінемію, асоційовану з гепатитом C або іншою патологією. З урахуванням переважного виду кріоглобулінів виділяють кріоглобулінемію І, ІІ та ІІІ типу. Кріоглобулінемія I типу є моноклональною; ІІ та ІІІ типи відносяться до змішаних форм патології через присутність декількох видів імуноглобулінів.

Проста моноклональна кріоглобулінемія (тип I) (5-25%) найчастіше асоційована з лімфопроліферативними захворюваннями; протікає з тяжкою протеїнурією, гематурією, іноді анурією. У крові виявляються моноклональні імуноглобуліни. При гістологічному дослідженні ниркової тканини визначаються ознаки мембранозно-проліферативного гломерулонефриту.

Змішана моноклональна кріоглобулінемія (тип ІІ) (40-60%) зазвичай пов’язана з гепатитом С. Характеризується розвитком імунокомплексного васкуліту та ураженням нирок. У крові присутні мішані імуноглобуліни; патоморфологічні зміни представлені ендокапілярною проліферацією та мезангіальним набряком тканин.

Змішана поліклональна кріоглобулінемія (тип ІІІ) (40-50%) часто зустрічається при колагенозах, бактеріальних та вірусних інфекціях. У крові визначаються поліклональні імуноглобуліни всіх видів. Протікає з розвитком кріоглобулінемічного васкуліту та імунокомплексного нефриту.

Симптоми кріоглобулінемії відрізняються значним поліморфізмом. Разом з тим найбільш типовими клінічними маркерами захворювання вважаються геморагічний висип, артралгії, периферична полінейропатія, синдром Рейно, гломерулонефрит та ін.

Ураження шкіри характерне для всіх типів кріоглобулінемії. У більшості випадків розвивається геморагічний висип (пурпура), що пальпується, що свідчить про васкуліт венул. Зазвичай пурпура розташовується на гомілках і стегнах (рідше на сідницях або животі), симетрично, не супроводжується свербінням. Після дозволу висипки на її місці утворюються ділянки гіперпігментації. Пурпура часто поєднується з холодовою кропив’янкою та сітчастим ліведом. Приблизно в половині випадків кріоглобулінемія протікає із синдромом Рейно, що характеризується парестезією, похолоданням пальців рук та ніг, акроціанозом. Приблизно у третини хворих виникають виразки нижніх кінцівок, геморагічні некрози шкіри; іноді відзначається гангрена кінчиків пальців.

Характерною ознакою кріоглобулінемії є розвиток симетричних, мігруючих поліартралгій з переважним залученням п’ястково-фалангових, міжфалангових, колінних, гомілковостопних, тазостегнових суглобів. Біль у суглобах та міалгії посилюються при охолодженні. У деяких випадках можливий розвиток неерозивного артриту, міозиту. За допомогою електроміографії ураження нервової системи у вигляді дистальної сенсорної полінейропатії визначається практично у всіх пацієнтів із кріоглобулінемією. Рідше розвивається церебральний васкуліт, що супроводжується геміплегією та транзиторною дизартрією.

Ураження нирок у хворих на кріоглобулінемію може включати протеїнурію, мікрогематурію, нефротичний синдром, гломерулонефрит або ниркову недостатність. Клінічно дані стану проявляються набряками, тяжкою артеріальною гіпертензією, олігурією та анурією. Типові порушення з боку шлунково-кишкового тракту представлені абдоміналгіями, пов’язаними з васкулітом мезентеріальних судин, гепатомегалією та спленомегалією. У деяких випадках відзначається лімфаденопатія, сіаладеноз. При залученні до патологічного процесу легень можлива поява задишки, кашлю, плевриту, у поодиноких випадках – легеневої кровотечі.

Діагноз кріоглобулінемії є правомірним за наявності характерних симптомів; підтвердженого зв’язку синдрому з лімфопроліферативним, інфекційним чи системним захворюванням; визначення типових лабораторних маркерів. Клінічними критеріями кріоглобулінемії є наявність 2-х ознак з тріади Мельтцера (слабкості, геморагічної пурпури, артралгії), а також ознак ураження нирок, печінки або нервової системи.

При імунологічному та біохімічному дослідженні крові виявляються кріоглобуліни (кріокрит більше 1%), позитивний РФ, СРБ, антинуклеарні антитіла, зниження рівня Clq та С4-компонентів комплементу, анти-HCV та анти-HBs, HCV-PHK та ін. Для ідентифікації виду імуноглобу (моноклональних та поліклональних) проводиться імуноелектрофорез. При залученні нирок у загальному аналізі сечі визначається протеїнурія та еритроцитурія. Морфологічне дослідження біоптатів шкіри та нирки дозволяє визначити відкладення кріопреципітату та підтвердити діагноз.

Інструментальна діагностика (УЗД печінки, УЗД нирок, рентгенографія та КТ органів грудної клітки) використовуються для виявлення структурних та функціональних змін внутрішніх органів. Для оцінки тяжкості ураження різних систем, крім ревматолога, пацієнт з кріоглобулінемією має бути обстежений дерматологом, неврологом, інфекціоністом, гастроентерологом, нефрологом, пульмонологом.

Підхід до терапії кріоглобулінемії тісно пов’язаний з активністю захворювання та наявністю життєзагрозних ускладнень (швидкопрогресуючого гломерулонефриту, ниркової недостатності, артеріальної гіпертензії, васкуліту ЦНС та мезентеріальних судин). Зазвичай медикаментозна терапія кріоглобулінемії складається з призначення глюкокортикоїдів (метилпреднізолону) та цитостатиків (циклофосфаміду). Після досягнення ремісії проводиться підтримуюча противірусна терапія (інтерферон альфа-2 та рибавірин). У терапії резистентних форм кріоглобулінемії перспективним вважається використання моноклональних антитіл до CD20-рецепторів (ритуксимаб).

Обов’язковим елементом комплексного лікування кріоглобулінемії високого ступеня активності є проведення повторних процедур плазмаферезу, кріоаферезу або каскадної фільтрації плазми.

Прогноз та профілактика кріоглобулінемії

Прогноз кріоглобулінемії багато в чому визначається тяжкістю ураження внутрішніх органів та успішністю лікування первинного захворювання. Своєчасний початок комбінованої терапії кріоглобулінемії дозволяє сподіватися на 10-річне виживання 70% пацієнтів. При розвитку тяжких системних ускладнень загибель хворих зазвичай настає внаслідок хронічної ниркової недостатності, інтеркурентних інфекцій. Профілактика кріоглобулінемічного синдрому зводиться, головним чином, до попередження та адекватного лікування інфекційних хвороб.